암호화 라이브러리 플랫폼 기술:신약 개발을 위한 새로운 패러다임 (2025년 5월호)

성완 박
5월 1일
7분 분량

이강주, 왕희명, 임현석* | 포항공과대학교 화학과 교수, hslim@postech.ac.kr

서 론

본 연구실은 암호화 라이브러리 플랫폼 기술을 기반으로 난치성 질환 치료를 위한 신약 개발의 새로운 방향을 제시하고 있다(화학세계 2025년 3월호 참조). 연구팀은 기존 치료법의 한계를 극복하고, 신약 개발 과정에서 소요되는 시간과 비용을 획기적으로 절감할 수 있는 기술적 기반을 구축함으로써 인류의 건강 증진에 기여하는 것을 목표로 한다. 연구팀의 핵심 기술 중 하나는 암호화 화합물 라이브러리 기술로, 이는 기존 신약 개발 방식의 한계를 보완할 수 있는 혁신적인 접근법이다. 대표적인 예로, 2018년 노벨화학상을 수상한 phage display와 같은 생물학적 라이브러리와 최근 주목받고 있는 DNA-암호화 라이브러리가 있다. 이러한 기술을 활용하면 수억 개 이상의 초거대 화합물 라이브러리를 동시에 스크리닝할 수 있으며, 단백질이나 RNA와 같은 생물학적 표적을 대상으로 신속하고 효율적으로 신약 후보 물질을 발굴할 수 있어 신약 개발을 위한 강력한 도구로 평가받고 있다. 그러나 기존 기술에도 여전히 근본적인 한계가 존재한다. 연구팀은 이러한 한계를 극복하고 암호화 라이브러리 기술을 보다 발전된 신약 개발 도구로 확장하는 데 주력하고 있다. 본 연구실에서는 기존 기술의 한계를 효과적으로 극복할 수 있는 독창적인 암호화 라이브러리 플랫폼 기술을 개발하였으며, 해당 연구 결과를 최근 미국화학회지 Journal of the American Chemical Society 에 보고하였다[그림 1].[참고문헌 1] 이번 화학세계 하이라이트 총설에서는 이 논문을 간략히 소개하고, 본 연구실이 제안하는 플랫폼 기술이 신약 개발 도구로서 갖는 확장 가능성에 대해 논의하고자 한다.

본 론

전 세계적인 고령화와 경제 성장에 따라 의료 수요가 빠르게 증가하면서 바이오 산업은 급성장하는 핵심산업으로 자리잡고 있다. 특히, 글로벌 의약품 시장 규모는 2027년에 1조 9천억 달러에 이를 것으로 예상되며, 이는 반도체와 자동차 산업을 합친 규모를 넘어서는 수치이다. 이러한 변화 속에서 신약 개발은 높은 부가가치를 창출할 수 있는 국가 전략 산업으로 주목받고 있다. 그러나 신약 개발은 막대한 비용, 오랜 연구 기간, 고도의 기술력이 요구되는 복잡한 과정이며, 이 중에서도 초기 후보물질 발굴 단계는 전체 개발의 성패를 좌우하는 핵심 단계로 여겨진다. 전통적으로 multi-well plate 기반의 고효율 스크리닝 기술이 널리 활용되어 왔지만, 이 방식은 수만 개 이상의 화합물을 개별 실험으로 분석해야 하므로 비용이 많이 들고 효율성이 낮다는 한계를 지닌다. 이러한 문제를 해결하기 위한 혁신적인 접근법으로 암호화 라이브러리 기술이 주목받고 있으며, 대표적으로 phage display와 mRNA display 기술이 다양한 신약 개발 연구에서 널리 활용되고 있다.[참고문헌 2, 3] 하지만 이들 기술은 생물학적 시스템에 기반하고 있어, 천연 펩타이드 기반 후보물질 개발에 국한된다는 한계가 있다. 따라서, 저분자 화합물을 포함하는 보다 다양한 화합물 라이브러리를 효율적으로 탐색할 수 있는 새로운 플랫폼의 개발이 절실히 요구되고 있다.

1. OBOC 암호화 라이브러리 기술

생물학적 라이브러리 기술의 한계를 극복하기 위해, 화학적 라이브러리 기반의 one-bead one-compound (OBOC) 조합화학 기술이 개발되었다. OBOC 기술은 수십 마이크로미터 크기의 폴리머 비드(bead)에 라이브러리 화합물을 디스플레이하는 방식으로, split-and-pool 합성법을 활용하여 104–106 수준의 분자다양성을 갖는 라이브러리 구축이 가능하다. 특히, 고체상 합성법을 적용할 수 있어 비천연 펩타이드, 펩티도미메틱스(peptidomimetics), 저분자 화합물 등 다양한 구조의 화합물 라이브러리를 구현할 수 있다는 장점이 있다. OBOC 전략에서는 단일 비드에 결합된 펩타이드의 구조를 tandem mass spectrometry(MS/MS)로 분석하는데, 고리형 펩타이드나 저분자 화합물의 경우, 기존 방식으로는 정확한 분석이 어려운 한계가 있었다. 이를 해결하기 위해, 본 연구팀은 고리형 펩타이드를 ring opening 반응을 통해 선형 펩타이드로 전환한 후, MS/MS 분석을 수행하는 새로운 구조 분석법을 최초로 개발하였다[그림 2].[참고문헌 4,5]리 구축이 가능하도록 설계함으로써, 기존 기술의 한계를 효과적으로 극복하였다.[참고문헌 6] 그러나 OBOC 기술로 구현 가능한 라이브러리 규모는 수만-수십만 개 수준으로, 이는 phage display와 같은 생물학적 라이브러리 기반 기술이 구현하는 108-1012 규모의 초거대 라이브러리에 비해 현저히 제한적이다. 결과적으로, OBOC 기술만으로는 충분한 분자다양성을 확보하기 어려워, 더 향상된 분자 규모 및 효율성을 갖춘 새로운 기술적 접근이 요구된다.

2. DNA-암호화 라이브러리 기술 (DEL)

OBOC 기술의 한계를 보완할 수 있는 대안으로, 최근 DNA-암호화 라이브러리(DEL, DNA-encoded library) 전략이 주목받고 있다[그림 3].[참고문헌 7] DEL 기술은 라이브러리를 구성하는 각 화합물에 고유한 DNA 태그가 연결된 형태로 존재하며, split-and-pool 합성법을 통해 조합화학 라이브러리를 구축할 수 있다. 예를 들어, 4개의 치환기를 포함하는 모핵 구조(core scaffold)에 100개의 빌딩 블록(building block)을 이용하면, 1004(1억) 개의 분자다양성을 가진 초거대 라이브러리 구축이 가능하다. 이러한 DEL 라이브러리는 극소량의 혼합물 형태로 존재하며, 단백질 등 생물학적 표적과의 결합력-기반 스크리닝을 통해 고친화성 리간드를 신속하게 발굴할 수 있다. 스크리닝 후, 표적과 결합한 hit 화합물에 연결된 DNA 태그를 PCR 증폭 및 차세대 염기서열 분석(next generation sequencing, NGS)을 통해 해독함으로써 해당 화합물의 구조를 규명할 수 있다. DEL 기술의 가장 큰 장점은 초거대 화합물 라이브러리를 단기간에 합성하고 동시에 스크리닝할 수 있다는 점이며, 따라서, DEL 기술은 신약 개발 초기 단계에서 시간과 비용을 획기적으로 절감할 수 있는 혁신적인 플랫폼 기술로 평가받고 있다. 실제로 다수의 글로벌 제약사들이 DEL 기술을 활용하여 유망한 임상 후보물질을 성공적으로 발굴하고 있다. 그러나 기존 DEL 기술은 몇 가지 근본적인 한계를 지니고 있다. 대표적으로, DNA의 낮은 용해도로 인해 반응이 반드시 수용액에서만 진행되어야 하며, 다양한 화학 반응 조건에서 DNA가 쉽게 손상될 수 있다. 이로 인해, DEL 기술에서 활용 가능한 화학 반응의 범위는 상당히 제한적일 수 밖에 없다.

3. 나노-기반 DNA-암호화 라이브러리 기술 (NanoDEL)

기존 DEL 기술의 한계를 극복하기 위해, 본 연구팀은 ‘나노-기반 암호화 라이브러리(NanoDEL)’ 등 독창적인 암호화 라이브러리 플랫폼 기술을 개발해오고 있다.[참고문헌 1, 8-10] NanoDEL 기술은 나노입자 표면에서 암호화 DNA 태그와 라이브러리 화합물을 직접 합성하는 방식으로, DEL 기술의 가장 큰 제약 중 하나인 용매 제한 문제를 근본적으로 해소할 수 있다는 점에서 매우 혁신적이라고 할 수 있다[그림 4]. 기존 DEL 시스템에서는 DNA의 유기용매 불용성 때문에 모든 합성이 수용액에서만 진행되어야 하며, 이로 인해 다양한 유기화학 반응 조건을 적용하기 어려운 한계가 있다. 반면, 나노입자는 표면에 DNA 및 화합물이 결합된 상태에서도 수용액뿐 아니라 다양한 유기용매에서도 안정적으로 분산되어, 마치 용해된 상태처럼 존재한다. 따라서, 새로운 DNA-compatible reaction을 개발할 필요 없이 기존의 알려진 반응 조건을 그대로 적용할 수 있다. 특히, 기존 DEL 기술로는 불가능했던 무수반응(moisture-sensitive reactions)이 가능하다는 점은 큰 장점이다. 실제로 본 연구팀은 NaH, LiAlH4, Grignard 시약 등 수분에 민감한 대표적 반응 조건에서도 라이브러리 합성이 원활히 이루어짐을 실험적으로 입증하였다(Lee and Wang et al. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 11726- 11740; Aliyu et al. manuscript in preparation) 이를 통해, 구조적으로 보다 다양한 화합물 라이브러리를 구축할 수 있으며, 결합력-기반 스크리닝을 통해 표적에 강력하게 결합하는 화합물들을 성공적으로 발굴할 수 있음을 확인하였다[그림 5].

더 나아가, 본 연구팀은 NanoDEL 기술과 in situ click chemistry를 접목한 새로운 약물 발굴 플랫폼을 구축하였다[그림 6]. In situ click chemistry 는 표적단백질을 템플릿(template)으로 활용하여, azide와 alkyne 그룹을 가진 두 fragment 리간드들이 표적 결합 부위에서 click 반응을 통해 bidentate ligands를 형성하는 방식이다. 이렇게 형성된 bidentate ligands는 표적단백질에 대해 매우 높은 친화성과 선택성을 가지는 조절 분자로 작용할 수 있다. 이 전략을 통해, 본 연구팀은 선택적 저해제 발굴이 매우 도전적인 phosphatase 효소에 대해 우수한 선택성과 활성을 갖는 저해제를 성공적으로 도출하였다(Kim et al. manuscript in preparation ). 구체적으로, 약 2,700만 개 규모의 나노 기반 거대 라이브러리를 활용한 스크리닝을 통해, PTP1B에 대해 80 nM 수준의 강력한 결합력을 갖고, 다른 phosphatase에 대해 수십 배 이상의 선택성을 보이는 특이적 저해제를 성공적으로 발굴하였다. 이러한 결과는 본 기술이 높은 선택성이 요구되는 신약 후보물질 발굴에 매우 효과적인 플랫폼으로 활용될 수 있음을 강력히 시사하고 있다.

결 론

DEL 기술은 초거대 화합물 라이브러리를 신속하고 효율적으로 스크리닝할 수 있는 혁신적 플랫폼 기술로, 신약 개발의 효율성을 획기적으로 높일 수 있다는 점에서 전 세계적으로 큰 주목을 받고 있지만 근본적인 한계가 존재한다. 본 연구팀은 기존 DEL의 한계를 극복하고, 보다 구조적으로 다양한 화합물 라이브러리를 구현하기 위해, NanoDEL 기술을 새롭게 개발하였다. 기존 DEL 기술은 DNA의 낮은 유기용매 용해도로 인해, 모든 합성 반응이 수용액 조건에서 이루어져야 하며, 이로 인해 적용 가능한 유기화학 반응 범위가 상당히 제한적이다. 반면, NanoDEL 기술은 DNA 태그가 부착된 상태에서도 유기용매 환경에서 다양한 반응을 안정적으로 수행할 수 있도록 설계되었다. 이를 통해 기존 DEL로는 구현이 불가능했던 다양한 유기화학 반응을 실제 라이브러리 합성에 도입할 수 있음을 실험적으로 입증하였다. 이러한 기술적 진보는 DEL 기술의 한계를 효과적으로 해결함으로써, 화합물 라이브러리의 구조적 다양성과 화학적 범위를 비약적으로 확장할 수 있는 가능성을 제시한다. 더 나아가, 본 연구팀은 NanoDEL 기술을 in situ click chemistry와 접목하여, 표적 단백질을 템플릿 삼아 고친화성 리간드를 자발적으로 형성하는 약물 발굴 플랫폼을 구축하였다. 이 기술을 활용하여, 선택적 저해제 개발이 난제로 여겨졌던 phosphatase 효소를 타겟으로, 높은 선택성과 효능을 갖춘 유망한 저해제를 성공적으로 도출하였다. 이는 NanoDEL 기반 전략이 기존 방식으로는 공략이 어려웠던 표적에 대해서도 정밀하고 효율적인 약물 탐색이 가능함을 보여주는 사례로 평가된다. 향후 NanoDEL 기술이 다양한 질환 관련 표적 단백질에 적용된다면, 다양한 난치성 질환에 대한 유망한 신약 후보물질의 발굴이 가능할 것으로 기대된다. 마지막으로, 수년 후 이 분야에서 다시 총설을 발표할 기회가 주어진다면, 서술한 NanoDEL 기반 신약 개발 전략이 어떻게 발전·응용되었는지를 되돌아보며 논할 수 있기를 기대하며, 본 총설을 마무리한다.

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