경상북도 포항시 남구 지곡로 127번길 50, 포항공과대학교 화학관 407호
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포항공과대학교 화학생물학 연구단(화학과 임현석 교수)은 암호화 라이브러리 플랫폼 기술을 기반으로 난치성 질환 치료를 위한 신약 개발의 새로운 방향을 제시하고 있다. 연구단은 기존 치료법의 한계를 극복하고, 신약 개발 과정에서 시간과 비용을 획기적으로 절감할 수 있는 기술적 기반을 마련함으로써 인류의 건강 증진에 기여하는 것을 목표로 한다.
연구단의 핵심 기술 중 하나는 암호화 화합물 라이브러리 기술이다. 2018년 노벨화학상을 수상한 phage display와 같은 생물학적 라이브러리, 그리고 최근 주목 받고 있는 DNA-암호화 라이브러리가 대표 적인 예다. 이러한 기술은 수억 개에 이르는 초거대 화합물 라이브러리를 동시에 스크리닝할 수 있으며, 단백질이나 RNA와 같은 생물학적 표적을 대상으로 신속하고 효율적으로 신약 후보물질을 발굴할 수 있는 강력 한 도구로 평가받고 있다. 그러나 이러한 기존 기술은 여전히 근본적인 한계가 존재하며, 연구단은 이를 극복하고 암호화 라이브러리 기술을 더욱 발전된 신약 개발 도구로 확장하는데 연구의 초점을 맞추고 있다. 이를 통해 연구단은 혁신적인 표적단백질 분해 유도제 개발 등 질병 치료의 새로운 가능성을 열어가는 등 화학생물학 분야에서 선도적인 역할을 수행하고자 한다. 또한, 연구단은 국내외 우수 연구자 육성을 통해 학계 및 산업계 발전에도 기여하고자 한다.
1. 구체적 연구 추진 현황 :암호화 라이브러리 기술
전 세계적인 고령화와 경제 성장에 따라 의료 수요가 급증하면서 바이오 산업은 빠르게 성장하고 있다. 2027년 글로벌 의약품 시장 규모는 1조 9천억 달러에 이를 것으로 예상되며, 이는 반도체와 자동차 산업 시장을 합친 규모를 넘어선다. 이러한 흐름 속에서 신약 개발 분야는 국가 경제의 고부가가치 먹거리로 부상하고 있다. 그러나 신약 개발은 막대한 비용과 오랜 기간이 소요되는 고난도 산업 분야로, 특히 초기 후보물질 발굴 단계가 전체 개발의 성패를 좌우하는 핵심 과정이라고 할 수 있다. 일반적으로 후보물질 발굴을 위해서 전통적으로 multi-well plate 기반의 고효율 스크리닝 기술이 활용되어 왔다. 하지만, 이 방식은 수백-수만개의 화합물을 개별 실험을 통해 분석해야 하기 때문에 고비용, 저효율이라는 한계를 가진다. 이러한 문제를 해 결할 수 있는 혁신적인 대안으로 암호화 라이브러리 기술이 큰 주목을 받고 있다. 대표적인 예로, phage dis- play와 mRNA display 기술이 있으며, 현재 널리 사용되고 있다. 그러나 이들 기술은 생물학적 시스템을 기반으로 하기 때문에 천연 펩타이드 기반의 약물 개발에 국한된다는 한계가 존재한다.
이러한 생물학적 라이브러리의 한계를 극복하기 위한 대안으로, 화학적 라이브러리 기술인 one-bead one-compound(OBOC) 조합화학 기술이 개발된 바 있다. OBOC 기술은 수십 마이크로미터 크기의 폴리머 비드(bead)에 라이브러리 화합물을 디스플레이하는 조합화학 기법으로, split-and-pool 합성법을 통해 104-6 수준의 분자다양성을 갖는 라이브러리의 구축이 가능하다. 고체상 합성법을 적용하여 비천연 펩타이드, 펩티도미메틱스(peptidomimetics) 및 저분자 화합물 라이브러리 구축할 수 있는 장점이 있다. OBOC 전략에서는 단일 비드에 결합된 펩타이드의 구조를 tandem mass spectroscopy(MS/MS)를 용해 분석한다. 하지만 고 리형 펩타이드나 저분자 합성화합물 라이브러리를 구축할 경우 기존 방식으로는 구조분석이 어렵다는 한계가 있었다. 이를 해결하기 본 연구진은 ring opening 반응을 통해 고리형 펩타이드를 선형으로 변환함으로써 질 량분석(MS/MS)을 통한 구조 결정을 가능하게 하는 독창적인 기술을 최초로 개발한 바 있다(Org. Lett. 2014, 16, 5710; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 602). 또한, 펩토이드를 암호화 barcode로 활용하여 저분자 합 성화합물 라이브러리를 구축하는 기술을 개발함으로써, OBOC 라이브러리 기술의 한계를 극복하고 확장성을 더 강화한 바 있다([그림 1], Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2014, 111, 11007).
이처럼 OBOC 암호화 라이브러리 기술은 신약 개발 초기 단계에서 후보물질 발굴 도구로 활용될 수 있지만, 이 기술로 구축할 수 있는 화합물 라이브러리의 규모는 수만에서 수십만개 수준에 그친다. 이는 phage display나 mRNA display 등의 생물학적 라이브러리가 구현하는 108-12 수준의 초거대 라이브러리에 비해 현저히 작은 분자다양성을 가지므로, 우수한 후보물질을 발굴하는데 한계가 있다. 이러한 제약을 극복할 수 있는 대안으로 DNA-암호화 라이브러리(DNA-encoded library, DEL) 전략이 최근 큰 주목을 받고 있다[그림 2]. DEL은 라이브러리를 구성하는 각각의 화합물이 고유한 DNA tag에 linker를 통해 결합된 형태를 가지며, split-and-pool 합성법을 활용하여 라이브러리 화합물이 해당 DNA에 결합된 형태로 조합화학 라이브러리를 합성할 수 있다. 예를 들면, 4개의 치환기를 갖는 모핵 구조(core scaffold)에 대해 100개의 빌딩 블록(build- ing block)을 활용하여 라이브러리를 합성하면, 1004, 즉, 1억 개의 분자다양성을 가진 초거대 조합화학 라이브러리를 구축할 수 있다. 합성된 라이브러리 화합물은 매우 작은 부피의 혼합물 형태로 존재하며, 단백질 등의 생물학적 타겟에 대해 결합력-기반 스크리닝을 수행하여, 표적과 강력하게 결합하는 리간드를 효율적으로 발굴할 수 있다. 얻어진 hit 화합물에 연결된 coding DNA tag는 PCR 증폭 및 차세대 염기서열분석(next generation sequencing, NGS)을 통해 DNA 서열을 분석함으로써, 화합물의 화학구조를 결정할 수 있다. 이처럼 DEL 기술은 초거대 화합물 라이브러리를 빠르게 합성하고 동시에 스크리닝할 수 있어 신약 개발 과정에서 비용과 시간을 획기적으로 절감할 수 있는 혁신적인 접근법이다. 실제로 글로벌 제약사들이 이 기술을 우수한 임상 후보물질을 성공적으로 발굴하고 있다. 그러나 기존 DNA-암호화 라이브러리 합성에서는 DNA의 용해도 문제로 인해 반드시 수용액에서만 반응이 진행되어야 하며, DNA가 다양한 화학반응 조건에서 쉽게 손상된다는 근본적 한계가 존재한다. 이러한 문제로 인해 DEL 기술에서 구현할 수 있는 반응의 범위는 상당히 제한적일 수 밖에 없다.
기존 DEL 기술의 한계 극복을 위해, 본 연구단은‘나노-기반 암호화 라이브러리’등 독창적인 암호화 라이브러리 플랫폼 기술을 개발해오고 있다(J. Am. Chem. Soc. 2025, in press; Org. Lett. 2024, 26, 1100; Bioorg. Med. Chem. 2021, 48, 116423). 나노-기반 암호화 라이브러리 기술에서는 나노입자 표면에서 암호화 DNA tag 및 라이브러리 화합물을 합성하는 기술이다[그림 3]. 나노입자는 표면에 DNA 및 화합물을 도입 하더라도 수용액과 유기용매를 포함한 다양한 용매 환경에서 잘 분산되어, 마치 녹아 있는 것과 같이 존재한다. 이러한 특성 때문에, 라이브러리 합성 과정에서 용매의 제약이 전혀 없어, 새로운 DNA-compatible reac- tion을 개발할 필요 없이 기존의 알려진 반응 조건을 그대로 활용할 수 있다는 강력한 장점을 지닌다. 특히, 기존 DEL 기술에서는 절대 불가능한 무수반응(moisture-sensitive reactions)이 가능하다는 점이 큰 혁신이다. 실제로, NaH, LiAlH4, Grignard reagents와 같이 수분에 극도로 민감한 시약을 포함하는 반응도 성공적 으로 진행됨을 실험적으로 입증하였다(Aliyu et al. manuscript in preparation). 따라서 본 연구단의 나노-기반 암호화 라이브러리 기술을 활용하면, 구조적으로 더욱 다양한 화합물 라이브러리의 구축이 가능하며, 결합력-기반 스크리닝을 통해 표적에 강력히 결합하는 화합물을 발굴할 수 있음을 증명하였다[그림 4].
또한, 연구단은 나노-기반 암호화 라이브러리 기술과 in situ click chemistry를 결합한 독창적인 약물 발굴 플랫폼을 구축하였다[그림 5]. In situ click chemistry는 단백질을 템블릿(template)로 활용하여, azide 를 포함하는 리간드와 alkyne을 포함하는 리간드가 click chemistry 반응을 통해 결합하여 bidentate lig- ands를 형성하는 기술이다. 이러한 bidentate ligands는 표적 단백질에 매우 강력하고 선택적인 조절 물질이 될 수 있다. 본 연구단은 이 기술을 활용하여 선택적인 저해제 발굴이 어려운 phosphatase 효소 대해 뛰어난 선택성과 활성을 갖는 물질을 성공적으로 발굴할 수 있음을 증명하였다. 구체적으로, 2,700만 개에 이르는 거대 라이브러리의 스크리닝을 통해 PTP1B에 80 nM 수준으로 결합하는 저해제를 도출하였으며, 다른 phosphatase에 대해서는 수십 배 이상의 선택성을 보이는 고도로 특이적인 저해제임을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 본 기술이 향후 높은 선택성이 요구되는 신약 후보물질 발굴에 널리 활용될 수 있는 강력한 도 구가 될 수 있음을 제시하고 있다.
본 연구단이 개발한 나노-기반 DEL 기술은 기존 방법의 한계를 극복할 수 있는 획기적인 플랫폼이지만, 여전히 DNA를 암호화 물질로 사용한다는 점에서 피할 수 없는 근본적인 한계는 존재한다. DNA는 화학적으 로 불안정하여 약산성 환경이나 일반적인 촉매 조건에서도 쉽게 손상되며, 이로 인해 DEL에서 활용할 수 있 는 화학 반응의 종류가 제한된다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 본 연구단은 ‘PNA(peptide nucleic acid)- 암호화 라이브러리 기술’을 개발하였다[그림 6A]. PNA는 비천연 핵산이지만, DNA와 서열-특이적 결합을 할 수 있는 합성 핵산으로, 펩타이드 골격으로 이루어져 있어 DNA 보다 화학적으로 매우 안정하다. 또한, 유기 용매에서 자유롭게 반응이 가능하므로, DEL 기술의 주요 한계를 극복할 수 있는 대체 기술로서 높은 잠재력 을 가진다. 그러나 PNA는 비천연 물질이기 때문에 PCR 증폭이 불가능하다는 기술적 한계가 존재한다. 이를 해결하기 위해, 본 연구단은 PNA-DNA 이중가닥(duplex) 암호화 전략을 개발하였다[그림 6B]. 이때, DNA/PNA 간 single-base mismatch가 발생하지 않는 최적을 조건을 확립하여 효과적인 암호화 기술을 구 현하였다(Kim et al. manuscript in preparation). 본 연구단의 PNA-암호화 라이브러리 기술을 통해 기존 기술로는 구현이 어려운 다양한 골격의 화합물 라이브러리를 구축할 수 있다. 이를 바탕으로 다양한 난치성 질환에 대한 치료제 후보물질을 효과적으로 발굴하는 연구를 수행하고 있다.
2. 구체적 연구 추진 현황: 표적단백질 분해 유도 기술
암호화 라이브러리 기술은 결합력-기반 스크리닝을 통해 후보물질을 발굴할 수 있다는 점에서, PRO- TAC(proteolysis-targeting chimera)과 같은 induced proximity 기반 치료 모달리티를 위한 유용한 도구로 주목받고 있다. Induced proximity 기반 치료 전략은 특정 단백질 간의 근접성을 유도하여 질병을 치료하는 새로운 접근법이다. 대표적인 예로 PROTAC은 표적 단백질에 대한 유비퀴틴화(ubiqutination)를 유도하여 단백질 분해를 촉진하는 방식으로 작동한다. 최근에는 이러한 개념이 더욱 확장되어 탈유비퀴틴화(deubiquiti- nation), 인산화(phosphorylation) 등 다양한 기전의 조절로 발전하고 있다. Induced proximity 전략에서는 표적단백질에 결합하는 리간드의 발굴이 필수적이며, 암호화 라이브러리를 활용한 결합력-기반 스크리닝은 이러한 목적을 위한 강력한 도구가 될 수 있다.
본 연구단은 암호화 라이브러리 기술을 기반으로 PROTACs, 분자접착제(molecular glue) 및 단백질 활성화 유도 기술인 DUBTAC(deubiquitinase-targeting chimera) 등 새로운 약물 모달리티 개발에 집중하 고 있다. 특히, 연구단은 N-degron 경로의 E3 ligase에 대한 리간드를 발굴하고, 이를 바탕으로 독창적인 단백질 분해유도 기술을 개발하였다([그림 7]; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 17548). 더 나아가 GID4, UBR1 등의 E3 ligase에 nM 수준의 우수한 결합력을 갖는 리간드들을 성공적으로 발굴하였으며, 이를 활용 한 신규 PROTAC 전략을 개발하였다(Wang et al. manuscript in preparation). 주목할 점은, 이러한 신규 E3 ligase 리간드들은 그 자체로는 생체 독성이 없어서, 암 이외의 다양한 질환에 범용적 적용 가능성을 제 시하고 있다. 실제로 본 연구단이 개발한 PROTAC은 간섬유화, 비만 치료에 우수한 효과를 보이는 것을 증명하였다[그림 8]. 연구단은 이러한 플랫폼 기술을 활용하여 기존 치료법의 한계를 극복하고, 암 및 다양한 질 병에 대한 치료제 개발에 주력하고 있다. 앞으로도 차세대 단백질 기능 조절 기술 연구를 지속적으로 확장해 나갈 계획이다.
3. 국내외 연구성과
연구단의 최근 주요 연구성과는 다음과 같다.
첫째, 본 연구단은 기존 기술의 한계를 극복할 수 있는 획기적인‘나노-기반 암호화 라이브러리 기술’을 개발하였다[그림 3, 4]. 본 기술은 기존 방법으로는 합성이 어려웠던 다양한 구조의 화합물 라이브러리 구축을 가능하게 하며, 이를 활용하여 유망한 질병-유발 단백질을 표적으로한 스크리닝을 통해 우수한 후보물질의 도출이 가능함을 입증하였다(J. Am. Chem. Soc. 2025, in press. 한국 및 미국 특허 등록 완료).
둘째, 연구단은 in situ click chemistry를 기반으로 하는 독창적 암호화 라이브러리 스크리닝 플랫폼을 구축하였다[그림 5]. 이를 활용하여 대사질환 및 항암 타겟 단백질에 강력하고 선택적으로 결합하는 약물을 성공적으로 도출하였으며, 관련 연구 결과는 논문 투고 준비 중이다.
셋째, 본 연구단은 기존 DNA 기반 기술의 한계를 극복할 수 있는‘PNA-기반 암호화 라이브러리 기술’ 을 개발하였다[그림 6]. 본 기술은 기존 DNA 기반 플랫폼이 가지는 화학적 불안정성 및 확장성의 한계를 해결할 수 있는 획기적인 전략으로, 더욱 다양한 화합물 라이브러리 구축이 가능하게 할 것이다.
넷째, 연구단은 N-데그론 경로의 E3 ligase를 활용한 표적 단백질을 효과적으로 분해할 수 있는 기술을 개발하였다[그림 7]. 이를 기반으로 하는 PROTAC 융합물질은 암 뿐만 아니라 다양한 난치성 질환의 치료제 개발의 가능성을 제시하고 있다[그림 8]. 본 연구단이 개발한 플랫폼 기술은 기존 기술의 한계를 극복하며, 범용적으로 적용 가능한 표적단백질 분해유도 기술로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
포항공과대학교
화학과 화학생물학 연구단
“포항공과대학교 화학과 화학생물학 연구단은 신약 개발을 위한 기초 기반 기술의 혁신을 통해, 과학적 진보와 인류의 건강 증진에 기여하는 것을 핵심 철학으로 삼고 있습니다 ”
연구단을 이끄는 임현석 포항공과대학교 화학과 교수는 석-박사 과정에서 유기화
학을 전공하였으며, 제약회사에서 10년 이상 의약화학 분야에서 연구를 수행하였다.
이후, 미국 University of Texas Southwestern Medical Center에서 박사후연구원 과정을 마친 뒤, 2008년부터 미국 Indiana University 의과대학의 생화학 및 분자생물학과에서 조교수로서 독립적인 연구를 시작했다. 2012년 포항공과대학교 화학과부임한 이후, 국내에서 연구 활동을 이어오며, 유기합성, 화학생물학, 및 신약 개발 분야에서 폭넓은 경험과 기술 을 축적하였다. 그동안의 연구 성과를 인정받아 대한화학회 심상철학술상(2017년) 및 박인원학술상(2023년)을 수 상하였으며, 이러한 경험과 기술을 바탕으로 신약 개발 바이오벤처 회사를 창업하였다. 또한, 생명화학분과 회장 을 역임하고, 현재 한국펩타이드단백질학회 회장으로 활동하며 학문 및 산업 발전에 기여하고 있다.
현재 연구단에는 임현석 교수(연구책임자)를 중심으로 박사후연구원 4명, 박사 과정 6명, 석사 과정 3명 등 총 13명이 활발히 연구에 매진하고 있다. 연구단은 우수한 연구 환경과 첨단 인프라를 바탕으로 인재를 유치하고 양 성하고 있으며, 배출된 연구자들은 기업, 대학 및 국가 연구소 등 다양한 분야로 진출하여 활약하고 있다.
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