이수민 | 건국대학교 화학과 조교수, suminlee@konkuk.ac.kr
서 론
알켄의 탄소-탄소 이중결합에 두 개의 새로운 작용기 를 동시에 입체 선택적으로 설치하는 알켄 이중 기능화(alkene difunctionalization) 반응은 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질인 알켄으로부터 분자의 복잡성을 효율적으로 높일 수 있는 유용한 합성 방법으로서 오랜 시간에 걸쳐 활발히 연구가 진행되어 왔다. 다양한 알켄 이중 기능화 중에서도 탄소-질소 결합을 형성하면서 아민 화합물을 생성하는 반응 개발에 대한 필요성이 높은데, 이는 질소가 생물학적으로 활성을 띄는 천연물이나 제약 뿐만 아니라, 촉매, 재료 등의 연구 분야에서 사용되는 유기화합물에서도 필수적인 구조적 요소이기 때문이다.
알켄 이중 기능화를 통해서 아민을 합성하는 방법 중에서도 이를 통해서 고리화합물을 만들거나 하나의 출발 물질에 연결되어 있는 질소 친핵체를 사용하는 방법에 대해서는 많은 연구가 오랜 시간에 걸쳐서 이루어져 왔다 [그림 1]. 하지만, 3개의 출발물질을 한 번에 결합하는 3성분 알켄 이중 기능화 반응, 특히나 이러한 과정을 통해서 고리가 아닌 선형(acyclic)아민 생성물을 형성하는 반응은 훨씬 더 난이도가 높다고 여겨지고 있으며, 이러한 합성 방법의 개발에 대한 수요가 높다[그림 1(c)].
이러한 반응을 달성하기 위한 어려움 중 하나는, 출발물질이 여러 개인 시스템이 되기 때문에 원하지 않는 부산물을 생성할 수 있는 가능성이 무수히 많아지게 되고, 이를 모두 조절하면서 원하는 순서대로 반응물들이 선택적으로 반응하게 하는 것이 쉽지 않다는 점이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 반응을 달성할 수 있다면 단순하고 쉽게 존재하는 출발 물질들을 마치 레고처럼 조립함으로써 고부가 가치를 갖는 질소 포함 유기 화합물을 형성할 수 있다는 점에서 굉장히 매력적인 합성 방식으로 생각되어져 최근에 많은 연구가 진행 중이다.
이와 관련하여 특히 최근 10여 년간 활발하게 이루어 지고 있는 합성 전략 중 하나는 디렉팅 그룹(directing group) 을 사용하는 것이다[그림 2(a)]. 알켄에 전이 금속 촉매와의 결합(coordination)이 가능한 작용기가 존재하면, 이러한 작용기에 전이 금속이 결합되어 근처에 있는 알켄의 π결합을 활성화할 수 있게 되고, 친핵체와 알켄과의 반응을 통해서 새로운 탄소-친핵체 간 σ결합이 형성되며 동시에 탄소-전이금속 간 σ결합이 형성되게 된다. 이후 에 추가적인 친전자체와의 반응을 통해서 탄소-친전자체 간 σ결합을 형성하며 알켄 이중 기능화를 달성하게 되는 합성 전략으로서, 디렉팅 그룹의 존재가 원하는 위치 선택성과 반응성을 위해서 필수적이다. 또 다른 합성 전략은 라디칼 메커니즘을 활용하는 것이다[그림 2(b)]. 예를 들어, 광산화환원(photoredox) 촉매 반응 등을 통해서 생성한 질소 중심 라디칼이 알켄과의 첨가 반응을 통해서 새로운 탄소-질소 결합을 형성한 뒤, 생성된 탄소 중심 라디칼에 추가적인 라디칼 반응을 통해서 새로운 결합을 형성하는 방식이다.
두 합성 전략에 대해서 최근에 상당히 많은 연구와 진보가 이루어져 왔지만 아직까지도 개선점들은 존재한다. 예를 들어 반응성과 입체선택성 측면에서 필수적인 디렉팅 그룹은 원하는 생성물에는 필요 없는 작용기인 경우가 많아서, 추가적인 설치/제거 등의 단계가 필요하게 된다는 점이 있고, 라디칼 전략의 경우에는 처음 질소 라디칼이 알켄에 첨가가 된 이후에 필연적으로 sp2 혼성화를 갖는 탄소 중심 라디칼을 형성하게 되는데, 그 과정에서 원래 출발물질이 갖고 있던 알켄 입체화학의 정보를 잃게 된다는 점을 고려해야 한다. 따라서, 디렉팅 그룹을 사용하지 않으면서도, 입체 선택적인 3성분 알켄 이중 기능화(3- component alkene difuctionalization) 기술 개발에 대한 수요가 높다. 본고에서는 로듐(Rh) 촉매를 사용하여 디렉팅 그룹 없이 입체 선택적으로 알켄으로부터 이중 기능화를 통해 아민 화합물을 합성하는 최근 개발 전략을 소개하고자 한다.
본 론
1. 3성분 알켄 카보아미노화 반응
2015년 Rovis 교수 연구팀은 N-에녹시프탈이미드 (enoxyphthalimide)를 탄소와 질소를 모두 공급하는 반응 물질로 사용하여 활성화된 알켄의 이중 결합에 탄소- 탄소, 탄소-질소 결합을 동시에 형성하는 알켄 카보아미 노화(carboamination) 합성 방법에 대한 발표를 하였다.[참고문헌 1] 이 합성방법은 부분 입체 선택적이면서, 비고리형(acyclic) 생성물을 형성하는 최초의 알켄 카보아미노화 반응이라는 측면에서 큰 의의가 있지만, 사용되는 출발 물질의 준비를 위해 여러 단계의 합성 과정이 필요하고 그 유도체를 생성하는 것이 쉽지 않다는 한계점이 있었다. 동일 연구팀은 이러한 제약을 극복하기 위해서 탄소와 질소 원으로 동시에 사용된 N-에녹시프탈이미드를 두 개의 서로 다른, 상대적으로 훨씬 단순하고 쉽게 구할 수 있는 출발물질로 교체한, 3성분 알켄 카보아미노화 반응에 대한 연구 결과를 발표하였다[그림 3(a)].[참고문헌 2]
이 반응의 특징 중 하나는 3가지의 출발 물질이 모두 쉽게 접근 가능하다는 점이다. 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 다양한 아릴보론산을 탄소 공급원으로 사용하였고, 카복실산으로부터 쉽게 합성할 수 있는 디옥사졸론을 질소 공급원으로 사용하여 다양한 알켄 출발물질과 원하는 카보아미노화 생성물을 높은 수준의 수율로 얻을 수 있었다. 또한, 이 반응은 디렉팅 그룹을 필요로 하지 않음에도 불구하고 높은 수준의 위치 선택성을 보이며, 고리형 알켄과의 반응에서는 높은 부분 입체 선택성으로 syn 선택적인 생성물이 형성되는 특징을 보였다. 마지막으로, 아크릴아미드를 알켄 출발물질로 사용하는 경우에는 생성물이 α-아미노산 유도체라는 추가적인 장점도 있다.
촉매 반응의 메커니즘으로는 탄소 친핵체가 로듐 촉매에 배위되고, 활성화된 알켄과 위치 선택적인 삽입 반응을 거친 뒤, 친전자성 질소 화합물과 로듐-니트렌 중간체 를 통해서, 탄소-질소 결합을 형성하는 메커니즘을 제안하였으며[그림 3(b)], 다양한 탄소 및 질소 출발물질 뿐만 아니라 촉매 및 반응 조건에 대한 체계적인 연구를 진행한 결과, 원하지 않는 부산물의 생성을 최대한 억제하고, 원하는 3성분 알켄 카보아미노화 생성물을 높은 수율과 선택성으로 얻을 수 있는 반응을 개발할 수 있었다.
2. 알켄 카보아미네이션의 펩타이드 합성에의 적용
20개의 필수 아미노산 이외의 잔기를 포함하는 합성 펩타이드 유사체는 우수한 대사 안정성, 약동학적 프로파일, 효소 활성 부위에 대한 친화성을 보이는 경우가 많아서 비 자연적 아미노산(nonnatural amino acids)을 펩타이드 구조에 선택적으로 도입할 수 있는 방법론에 대한 활발한 연구가 이루어지고 있다. 이러한 단량체의 도입은 종종 고상 펩타이드 합성(SPPS)을 통해 보호된 아미노산을 결합하거나 엔지니어링 된 단백질 번역 기계를 사용하는 재조합 방법을 통해 달성되기도 하고, 또는 이미 존재하는 합성 펩타이드를 전이 금속 촉매를 활용하여 선택적으로 기능화 함으로도 달성 가능하다.
Rovis 교수 연구실에서는 위에 언급된 전략과는 전혀 다른 새로운 접근 방식으로써 동일 그룹에서 발표하였던 알켄 카보아미노화 연구를 바탕으로 하여 이를 펩타이드 합성에 적용하는 연구를 발표하였다[그림 4].[참고문헌 3] 구체적으로 하나의 펩타이드의 카복실 말단(C-termi-nus)의 카복실산을 디옥사졸론으로 변환시키고, 또 다른 펩타이드의 아미노 말단(N-terminus)의 아민 부분을 아실화 반응을 통해서 아크릴아마이드로 전환시킨 뒤, 로듐 촉매 하에서 세 번째 성분인 아릴보론산이 두 펩타이드를 서로 연결함과 동시에 펩타이드 사슬 내에 비자연적 아미노산 잔기를 도입하는 방법이다. 처음 기존 시스템의 반응 조건을 적용하였을 때,[참고문헌 1] 32%의 낮은 수득률과 부분 입체 선택성을 보였기 때문에, 이를 극복하기 위해서 연구진은 로듐 촉매의 리간드 연구를 수행하였고, 기존에 사용하였던 Cp* 리간드에서 메틸 치환기가 하나 빠진 tetramethyl-cyclopentadienyl(CpTM) 리간드를 사용함으로써 부분 입체 선택성을 향상 시킬 수 있었고, 추가적인 용매 및 농도 등의 반응 조건 최적화를 통해서 높은 수준의 수득률도 달성할 수 있었다.
이 합성 방법의 장점은 단순히 상업적으로 쉽게 구입할 수 있는 아릴보론산을 교체하면서 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 잔기에 대응하는 비자연적 아미노산을 펩타이드 고리 내에 형성하면서 두 개의 펩타이드를 서로 연결하는 것이 가능할 뿐 아니라, 작용기 내성(functional group tolerance)이 뛰어나서 다양한 기질 범위에서 사용 가능하고, Fmoc 고상 펩타이드 합성에 사용되는 다양한 보호 아미노산 잔기와 호환된다는 점이다. 연구진은 새롭게 개발된 이 합성 방법을 사용하여 여섯 가지 프로테아좀 억제제 유사체의 합성 뿐만 아니라 두 개의 10-mer 올리고 펩타이드를 연결하여 중앙에 비자연적 페닐알라닌 잔기를 가진 21-mer 폴리펩타이드를 구축하는 데 적용 가능함을 보여주었다.
3. 3성분 알켄 안티-마코프니코프 하이드로아미데이션 반응 개발
생물활성 분자 내의 높은 질소 존재율 때문에, C-N 결 합 형성 반응은 의약 화학에서 가장 널리 사용되는 반응 중 하나이며, 그 중 알켄의 분자 간 하이드로아미네이션 (hydroamination)은 쉽게 이용 가능한 원료 화학물에 질소 함유기를 도입하는 유용한 방법으로써 많은 개발이 이루어지고 있다. 다양한 전이 금속 촉매와 질소 출발 물질을 사용하여 마코프니코프(Markovnikov) 및 안티-마코프니코프 하이드로아미네이션 합성 방법이 개발되었을 뿐만 아니라, 최근에는 가시광선을 사용하는 광산화 환원 촉매를 통해서 라디칼을 생성하여 하이드로아미네이션을 달성하는 방법도 개발이 되었다.
하지만 대부분의 하이드로아미네이션 반응은 지방족(aliphatic) 아민, 아릴(aryl) 아민 또는 설폰아마이드 (sulfonamide)의 형태로 생성물을 형성하기 때문에 도입 할 수 있는 질소 함유기의 종류에 대한 다양화가 필요한 상태이다. 그중에서도, 생물활성 분자 내 아마이드 작용기의 보편성 때문에 알켄에 수소와 아마이드 작용기를 동시에 형성하는 하이드로아미데이션 방법이 특히 관심을 끌고 있다. 대부분의 하이드로아미데이션 반응은 마코프니코프 위치 선택성을 보이는 반면, 안티-마코브니코프 하이드로아미데이션의 현재 방법은 활성화된 알켄 기질이나 라디칼 공정에 제한되는 한계점이 있었다.
Rovis 교수 연구팀은 이를 해결하기 위해서 활성화되지 않은(unactivated) 일반적인 알켄에 대해 온화한 조건에서 로듐 촉매와 디옥사졸론 및 환경 친화적인 수소화 제인 이소프로판올(isopropanol)을 사용하여 안티-마코 프니코프 분자간 하이드로아미데이션 합성 방법의 개발 에 대한 내용을 최근에 발표하였다.[참고문헌 4]
위 반응에서는 용매 중 하나로 사용된 이소프로판올이 반응의 수소 공급원으로써 사용되었다. 구체적으로, 이소프로판올이 로듐 촉매와 반응하여 로듐 수소화물(hy- dride)과 아세톤을 형성하며, 알켄과의 삽입반응을 통해서 새로운 탄소-수소 결합을 형성하게 된다. 다양한 반응 메커니즘 실험 결과, 연구팀은 로듐 수소화물이 알켄과 가역적인 삽입-탈삽입 반응 과정을 거친 뒤, 선택적으로 말 단에 있는 탄소에서 아마이드 결합을 형성하게 되어 안티-마코프니코프 선택성을 갖는 하이드로아미데이션 생성물이 형성되게 되는 메커니즘을 제안하였다. 특히, 이 반응에서는 로듐 촉매에 있는 Cp* 리간드의 메틸 그룹을 CF3로 바꾸는 것이 높은 수득률을 달성하는 데 결정적인 역할을 하였는데, 촉매의 전자 밀도를 낮추는 것이 알켄과의 반응성을 높이는 것으로 예상하였다. 이후 동일 연구팀 은 이 연구를 확장하여 분자 내부에 있는 탄소-탄소 이중 결합(internal alkenes)을 체인 워킹을 통해 말단으로 이동시킨 뒤에 아마이드 결합을 형성하는 연구에 대한 결과 도 발표하였다.[참고문헌 5]
4. 1,3-다이엔 알켄 옥시아미네이션
올레핀의 옥시아미네이션(oxyamination)은 천연물, 의약품 및 농약에 널리 존재하는 구조인 β-아미노 알코올을 알켄으로부터 탄소-수소, 탄소-산소 결합을 한 단 계를 통해 형성하며 직접적으로 합성할 수 있는 매력적인 합성 방법이다. 단순 알켄에 대한 다양한 옥시아미네이션 방법이 충분히 개발된 것에 비해서, 알켄이 두 개 연속적으로 존재하는 1,3-다이엔(diene)의 옥시아미네이션은 하나의 알켄 이중 결합이 반응한 뒤, 별도의 π 시스템을 남겨서 추가 유도체화가 가능하다는 장점이 있음에도 불 구하고 두 개의 알켄 중 하나를 선택적으로 반응시키는 기 술은 여전히 개발이 필요한 상태이다. 특히나 1,3-디엔의 내부에 있는 이중결합을 선택적으로 반응시키는 3,4-옥시아미네이션은 최근까지도 발표된 바가 없었는데, 이는 합성적으로 가치가 있으려면 내부 이중 결합에 대한 화학 선택성, 질소와 산소 결합 파트너의 위치 선택성 및 부분 입체 선택성 등 여러 선택성 문제를 해결하는 것이 쉽지 않기 때문이다.
Rovis 연구팀은 양이온성 로듐 촉매 반응을 통해 1,3-다이엔의 내부 알켄을 높은 위치선택성 및 부분 입체 선택성을 보이며 옥시아미네이션 할 수 있는 모듈식 삼중 구성 요소 합성법을 보고하였다[그림 6].[참고문헌 6] 이 연구에서는 은 첨가제의 존재 하에서 생성되는 루이스 산성인 양 이온성 로듐 촉매가 1,3-다이엔과 결합한 뒤, 친핵체가 1,3-다이엔의 1번이 아닌 4번 위치에 선택적으로 anti 첨가 반응을 일으키며 더 안정한 말단 로듐−π-알릴 착물이 형성될 수 있다고 생각하였고, 이후, 아민화 반응을 통해서, 내부 알켄의 3,4번 위치의 알켄을 부분 입체 선택적으로 옥시아미네이션 하는 것이 가능할 것이라고 가설을 새우고, 일반적인 알콜 용매를 산소의 공급원으로, 디옥사졸론을 질소의 공급원으로 사용한 옥시아미네이션 반응을 발표하였다.
내부 선택적 옥시아미네이션을 달성할 촉매를 찾기 위해, 로듐 촉매의 다양한 리간드 연구를 진행하였으며, 이 과정에서 헵타메틸인데닐(Ind*) 리간드를 찾을 수 있었고, 추가적인 반응조건 최적화를 통해서 높은 수준의 위치선택성, 부분 입체선택성, 내부 알켄 선택성을 갖는 옥시아미네이션 반응을 개발할 수 있었다. 이 반응은 다양한 치환기를 가지는 1,3-다이엔과 반응하여 선택적으로 3번 위치에 탄소-질소 결합을, 4번 위치에 탄소-산소 결합을 높은 부분 입체선택성을 보이며 형성하고, 다양한 알코올 용매가 산소 공급원으로 사용 가능하며, 질소 공급 원으로 사용된 다이옥사졸론을 변경함으로써, 아마이드기의 치환기도 변경이 가능하다.
동일 연구팀은 산소의 공급원으로써 알코올을 용매로 사용해야 하는 점을 개선한 후속 연구도 발표하였으며, 개선된 반응조건에서는 복잡한 구조의 알코올을 친핵체로 사용하는 것이 가능하였고, 물 또는 질소 친핵체 등으로 기질 범위를 확장하였다.[참고문헌 7]
결 론
알켄은 유기화합물에 존재하는 가장 일반적인 작용기 중 하나로서 이를 출발 물질로 사용하여 두 개의 작용기를 동시에 형성하는 반응은 유기화학 분야에서 가장 유용한 합성법 중 하나로써 많은 연구가 진행되어 왔다. 그중에서도 단순하고 쉽게 얻을 수 있는 3개의 출발 물질을 한 번에 반응시키는 3성분 알켄 이중 기능화 반응에 대한 연구가 최근에 활발하게 진행되고 있으며, 본고에서는 로듐 촉매를 사용한 카보아미노화(C-C & C-N 결합 형성), 하이드로 아미데이션(C-H & C-N 결합 형성), 옥시아미네이션(C-O & C-N 결합 형성) 반응에 대한 소개를 하였다. 이 반응들은 디렉팅 그룹의 존재 없이도 높은 위치 선택성 및 부분 입체 선택성을 보이며 고부가 가치의 아민 화합물을 알켄으로부터 합성할 수 있다는 점에서 주목할 만하다. 향후에는 거울상 선택적 알켄 이중 기능화 반응 개발, 기존 C- H, C-C, C-O 결합 이외의 새로운 작용기 도입, 새로운 반응 커플링 파트너 개발이 예상이 되며, 이들을 달성할 수 있는 새로운 촉매/리간드 개발 및 메커니즘에 관한 연구 등이 기대된다.
참고문헌
Piou, T.; Rovis, T. Rhodium-catalysed syn-carboamination of alkenes via a transient directing group. Nature 2015, 527, 86-90.
Lee, S.; Rovis, T. Rh(III)-Catalyzed Three-Component Syn-Carboamination of Alkenes Using Arylboronic Acids and Dioxazolones. ACS Catal. 2021, 11, 8585-8590.
Lamartina, C. W.; Chartier, C. A.; Lee, S.; Shah, N. H.; Rovis, T. Modular Synthesis of Unnatural Peptides via Rh(III)-Catalyzed Diastereoselective Three-Compo- nent Carboamidation Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 1129-1135.
Wagner-Carlberg, N.; Rovis, T. Rhodium(III)-Catalyzed Anti-Markovnikov Hy- droamidation of Unactivated Alkenes Using Dioxazolones as Amidating Reagents. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22426-22432.
Wagner-Carlberg, N.; Rovis, T. Rhodium(III)-Catalyzed Remote Hydroamida tion of Internal Alkenes Via Chain Walking. ACS Catal. 2023, 13, 16337-16343.
Burg, F.; Rovis, T. Diastereoselective Three-Component 3,4-Amino Oxygena- tion of 1,3-Dienes Catalyzed by a Cationic Heptamethylindenyl Rhodium(III) Complex. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17964-17969.
Burg, F.; Rovis, T. Rh(III)-Catalyzed Intra- and Intermolecular 3,4-Difunction- alization of 1,3-Dienes via Rh(III)-π-Allyl Amidation with 1,4,2-Dioxazolones. ACS Catal. 2022, 12, 9690-9697.
이 수 민 Sumin Lee
고려대학교 화학과, 학사(2003.3 - 2010.2)
고려대학교 화학과, 석사(2010.3 - 2012.2 지도교수 : 김종승)
SK Chemicals R&D center, 연구원(2012.2 - 2016.6)
Columbia University, 박사(2016.9 - 2021.10 지도교수 : Tomislav Rovis)
Princeton University, 박사 후 연구원(2021.7 - 2023.8 지도교수 : Robert R. Knowles)
건국대학교 화학과 조교수(2023.9 - 현재)
תגובות