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생체 이미징 및 센서 플랫폼 개발을 위한 양자점의 응용


박준혁 | 가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실, joonpark@catholic.ac.kr


서 론


약 40년 전인 1981년 Alexi Ekimov와 그의 연구팀이 처음으로 반도체 나노 입자가 유리 내에 존재하여 양자화된 흡수 에너지 레벨이 존재함을 밝힌 이래로[참고문헌 1], 1993년 Moungi Bawendi 와 연구팀이 콜로이드 양자점의 합성 에 대해 처음으로 재현성 높은 방법을 소개[참고문헌 2]하여 콜로이드 양자점의 합성 및 표면개질에 대한 연구가 폭증하게 되 었다. 양자점의 반지름이 해당 물질의 Bohr 반지름보다 작아지면 양자 구속 효과가 나타나, 양자점 내의 엑시톤이 가질 수 있는 에너지 레벨은 양자화 되게 된다. 결국, 같은 물질이 벌크 형태일 때에 비해 특정 에너지 레벨에서 흡 광 및 발광 특성을 가지게 된다. 이러한 양자점은 크기, 구 성 물질 종류, 나노입자 핵/껍질 구성 방식에 따라 엑시톤 이 느끼는 밴드갭 에너지(conduction band 와 valence band의 에너지 차이)가 달라지고, 이로써 발광 메커니즘 에 차이가 생기며, 그 발광 파장이 UV 부터 2000~3000 nm 정도의 중간 적외선(middle infrared)까지 일반적으 로 조절 가능하다[그림 1].[참고문헌 3-4]

질소 분위기가 유지된 고온의 용매에 전구체와 표면 안정화 리간드를 빠르게 주입하는 용매 열분해법은 고품질 양자점 합성의 주된 방법 중 하나이며, 양자점을 생체 이미징 및 센서 응용에 사용할 수 있게 하는 중요한 광학성 질을 획득하는데 필수적인 요소 중 하나이다. 열역학적으로 안정한 나노 결정의 합성 경로이기 때문에 양자점의 크기가 균일하고 주입(또는 성장) 온도와 전구체 농도에 따른 양자점의 평균 크기를 비교적 쉽게 제어할 수 있다. 이러한 장점으로 인해 열분해 방식의 양자점은 광발광(pho- toluminescence) 스펙트럼이 좁고, 일반적으로 수열 합성이나 생합성 공정으로 만든 양자점에 비해 양자수율이 높다. 열분해 방법은 껍질 전구체와 적절한 표면 안정화 리간드를 추가로 주입하여 기존 합성된 양자점, 즉 핵 양자점의 가장 바깥층에 껍질을 구성하는 원소를 쉽게 쌓을 수 있다. 높은 양자 수율을 얻어 생체 영상화 응용을 하기 위해 밝은 양자점 프로브에 가장 적합한 껍질 재료는 다른 가시광선 또는 근적외선 방출이 가능한 양자점 보다 큰 밴드 갭 에너지를 가진 ZnS 층이다. 무기 껍질 층은 엑시 톤의 비방사 과정과 trap site관련 에너지 방출을 최소화 하여 양자점 핵 표면의 결함 부위를 감소시킨다. 추가로 서로 다른 두 핵/껍질 재료 사이의 격자 불일치가 너무 좁 은 공간에서 급격하게 높아지면 나노 결정에 격자 변형이 가해지면서 양자 수율이 낮아질 수 있다. 이 경우 껍질 층의 무기 원소 구성을 점진적으로 변경하면 핵과 껍질 결정 구조 사이의 격자 불일치를 낮출 수 있다. 그러나 형광이 켜졌다 꺼졌다를 무작위로 반복하는 깜박임 현상은 핵/껍질 합금 양자점에서도 여전히 존재한다.[참고문헌 5] Moungi Bawendi와 연구팀은 CdSe 양자점 핵에 고온에서의 CdS 껍질 층의 느린 결정 성장 방법을 사용하여 거의 100%에 가까운 QY를 보여주었다.[참고문헌 6] 또한, 단일 양자점에서 형광의 깜박임이 매우 억제되었고 양자점 앙상블의 광안정성이 높음을 보였다. 형광의 깜박임을 억제하는 것은 단일 분자 영상화에 양자점을 적용하는데 매우 중요한 선결과제이다. 양자점의 모양은 표면 안정화 리간드의 종류와 농 도에 따라 결정될 수 있는데, 다양한 결정면으로 구성되어 있는 양자점의 각 표면 에너지 차이는 표면 안정화 리간드의 밀도를 변화시키기 때문에 양자점을 구성한 양이 온 또는 음이온이 풍부한 결정면이 노출될 수 있다. 그 결과 다양한 나노결정의 이방성 형태를 얻을수 있다.[참고문헌 7-9]  이러한 이방성 양자점 구조에서 향상된 편광 형광 방출 성질을 활용하면 생체 분자의 회전 움직임을 영상화하는데 이용할 수 있다.


콜로이드 형태의 고품질 양자점은 발광체나 수광체로 사용시 액상공정이 가능해져 산업적인 응용 가능성이 높아지면서도 동시에 표면개질을 통한 생체영상화 프로브로서의 응용이 가능하였다. 기존 발광 염료나 형광 단백 질에 비해, 형광 반폭이 좁고 넓은 흡수대역을 가져 다중 영상화 유리하다. 또한, 양자점의 표면에 무기물과 유기 물의 조합을 통해 안정화시킴으로써, 양자 수율을 올려 동 일한 주입 에너지 대비 높은 발광 에너지 효율을 가지고, 광표백에 높은 저항성을 지니며 다양한 분산매에 양자점 을 분산시키는 표면화학 제어가 용이하다. 이로써 생분자 와의 생접합 화학을 통해 특이적 결합능력을 가진 형광프 로브로 개발되어 최근 20년간 다양한 생명과학 기초 연구 및 의학적인 진단용 조영제로 각광을 받았다. 생명과학의 연구에 주로 영상용 프로브 및 응용되어 온 양자점의 형 광 현상을 이용한 생체내 영상화[참고문헌 10-15], 면역분석법[참고문헌 16-17], 바이오센서[참고문헌 18-20]  연구 등에 관하여 다루고자 한다.



본 론


1.      양자점의 표면 화학 및 생분자 결합

 

생물학적 응용을 위해 나노결정의 표면화학은 비특이적 결합이 최소화된 콜로이드 안정성, 타겟 표적 생분자에 대 한 양자점의 접근성을 결정하기 위한 수화크기의 조절[참고문헌 21], 조 절 가능한 체내 순환 및 체외 배출 속도[참고문헌 22], 표적에 특이적 결합을 위한 결합특성[참고문헌 23-25], 간단한 접합화학을 이용한 표면 개질능력[참고문헌 24, 26] 등을 가지는 것이 유리하다. 고품질 양자점은 일반적으로 유기용매상에서 용액공정을 통해 합성된다. 이를 생체에 적용하기 위해서는 필수적으로 분산될 용매인 버퍼나 세포 증식용 미디어, 혹은 생체모델의 체액에 가까 운 환경에 분산시켜서 콜로이드 안정성을 확보하는 표면안 정화 과정이 선행되어야 한다. 일반적으로 표면 에너지를 낮추기 위해 응집되고 표면 비특이적 흡착이 일어나는데 이를 막아주는 역할을 표면 리간드가 해줄 수 있다. 양친매성 폴리머[참고문헌 27], poly(ethylene glycol) 기반 (PEGylated) 고분자[참고문헌 28-30], 지질[참고문헌 31]  및 저분자][참고문헌 24-25, 32]는 양자점의 표면에 콜로이드 안정성을 도입하기 위해 연구되어왔다[그림 2].

일반적으로 고품질로 기합성된 양자점은 표면의 소수성 리간드와 고분자의 소수성 부분 사이의 소수성 상호작용을 통해 양친매성 고분자에 의해 캡슐화된다. 양자점 본 연의 표면 리간드가 유지되고 표면 개질 과정 동안 표면 안정화 리간드가 유지되어 양자점의 광학적 특성이 거의 그대로 유지된다. 이와 다르게, 리간드 치환을 동반한 고분자 인산 리간드[참고문헌 33]와 폴리히스티딘 리간드[참고문헌26, 30]는 QD의 광학적 특성을 크게 저하되지 않으면서도 양자점 표면에 직접 결합되지만, 수화크기가 저분자 화합물을 이용하는 경우보다 상대적으로 커질 수 있다. 기능화 부분과 표면 결합부분을 단일 저분자에 동시에 가지는 표면 리간드는 양자점 표면의 소수성 리간드를 떼어낸 후 무기층에 직접 결합하여 콜로이드 안정성을 부여할 수 있다[그림 3].

다양한 저분자 리간드들의 조합으로 콜로이드 안정성 및 생체 분자 접합 능력을 동시에 양자점 표면에 도입할 수 있지만, 일반적으로 양자 수율을 낮게할 수 있는 단점 이 존재한다. [참고문헌 24-25]  일반적으로, 고분자 대비 표면 결합 부 분이 쉽게 떨어져 긴 시간 동안 콜로이드 안정성을 유지하기 어려워, 기대한 나노입자의 약물 전달 혹은 영상화 능력을 얻기 힘들어진다. 결론적으로, 연구자들이 필요로 하 는 생체 모델이나, 주입 방식, 약물 전달을 위한 매개 방식, 연구 세포대상 등을 한정하고 이에 맞는 표면 화학을 양자 점에 맞추어 도입하고, 이를 적절하게 조절하거나 필요 시 타겟 생분자를 표적할 수 있는 활성단을 접합하는 것이 중 요하다. 이를 잘 이해하고 조절할 수 있는 것이야말로, 양자점을 대상에 비특이적인 접합이 낮아지고 확인하고자 하는 대상을 특이적으로 표지하거나 영상화, 정량할 수 있 는데 기초적인 부분이라고 할 수 있다.

 

2. 양자점의 면역검출 및 생체내 분자영상에 응용

 

현장 의료 진단과 질병에 대한 깊은 통찰과 이해를 실현 하기 위해서는 높은 감도, 교차 반응이 없는 선택성, 모든 표적에 대한 범용성, 주변 조건에서의 견고성, 비용 효율 성과 휴대성을 갖춘 새로운 진단 도구가 필요하다. 최근 의 양자점 바이오 센서 기술 발전은 의료 분야의 진단 방법을 향상시키고 개선할 수 있는, 분자 수준에서 생명현상을 관찰할 수 있는 기회가 많아져, 예비 진단 도구들이 보고되고 있다.

화학자와 생물학자들은 디옥시리보핵산(DNA), 싸이토 카인, 금속 이온 및 질병에 대한 단백질 마커에 대한 다양한 분석을 집중적으로 연구하고 있다. 생물학적 기능을 이해하고 의학적 진단을 정확하게 하기 위해서는 농도가 낮 은 타겟 물질들을 동시에 고감도로 검출하는 것이 가장 중 요하다. [참고문헌 34-35] 예를 들어 박테리아, 바이러스 또는 병원체의 핵산은 고유한 서열을 가지고 있어 생물 테러 및 질병 전파 현장에서 진단 정보를 제공할 수 있다. DNA 염기서열을 감지하는 가장 보편적이고 표준적인 분석법인 중합효 소연쇄반응(PCR)은 중합효소 효소 반응을 이용해 표적 DNA의 몇 개 사본을 수십 배 혹은 그 이상으로 증폭하는 신호 증폭법이다. PCR 방법은 표적 DNA를 검출하는 민 감도가 높지만 휴대성이 부족하고 비용 및 시간이 발생하는 단점이 있다. 항원-항체 상호작용을 통해 단백질 마커의 작은 사본을 검출하는 효소결합면역흡착분석법(ELISA)은 보편적이고 현재 표준적인 방법이다.[참고문헌 36] 첫 번째 항체에 의해 항원이 검출되면 항체와 효소를 연결하는 두 번째 항 체가 첫 번째 항체의 Fc 영역에 결합하고, 효소는 기질을 발색을 유도하는 효소 반응을 통해 표적 단백질의 검출 신호를 증폭시킨다. ELISA 방법은 때때로 효소 활성의 저하, 다중 표적 분석능력의 부족, 휴대성 부족 등의 단점이 존재한다. 이 때문에, 많은 연구자들은 효소를 사용하지 않는 신호 증폭에 관심을 가져왔다.[참고문헌 37-39]  리포좀-PCR[참고문헌40], DNA 증폭 전기화학 센서[참고문헌 41], 리포좀-PCR 기반 면역검출 법[참고문헌 42]은 환원 과정을 촉매하여 산란 신호를 향상시킬 수 있는 항체-금나노입자 복합체를 사용한 바이오 바코드 기 반 분석은 간단한 칩 기반 항원 검출을 가능하게 하였다 [그림4].[참고문헌43] 차세대 면역 분석법은 높은 특이성, 견고성, 신 속성, 현장 감지, 적절한 감도, 넓은 선형적 신호 증폭 범 위를 가지는 표적 검출법이 요구된다.

같은 항원-항체 반응을 이용하더라도, 형광 신호는 흡광신호의 변조보다 신호 증폭 시 검출 민감도가 매우 높아 질 수 있다. 양자점은 형광 염료와는 다르게, 농도가 높아서 자기 조립과 같이 높은 농도로 신호증폭을 진행해도 자체 소광 문제가 발생하기 힘들다. 연구자들은 기존 ELISA 대비 현저히 낮은 검출 한계, 검출신호 증폭의 안정성, 다 중 표적 분석, 넓은 선형적 신호 증폭능력, 세포막 마커를 대상으로한 신호 증폭 및 영상화를 모두 충족시키는 양자 점 형광 기반 신호 증폭형 다중 표적 대상 면역검출 방법을 보고하였다[그림 5].[참고문헌 44]

생체 내 타겟 분자 혹은 단백질, 세포들을 실시간으로 추적하고 영상화하면 다양한 생물학적 작동 메커니즘을 이해할 수 있다. 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)과 양전자 방출 단층 촬영(PET)은 단층 촬영의 고유한 특성으로 인해 높은 감도, 거의 무한한 영상 깊이, 낮은 공간 해상도를 가지고 있다. 방사성 동위원소의 장 시간 사용이 어려운 점과 공간 분해능이 상대적으로 다른 영상 기법에 비해 높지 않은 자기공명영상(MRI)의 단점을 형광 영상기법이 보완할 수 있다. 위 두 가지 방식은 상호보완적으로 동시에 사용되지 않는 이상, 동시에 서로 다른 표적을 다중 영상화하기 어렵다. 형광 이미징은 감도가 높고, 사용하는 파장에 따라 합리적인 공간 해상도를 가지며, 형광체의 방출 파장이 다양하여 다중 출력이 가능하다. 다만, 영상 깊이의 제한이 있어 아직 인체에 널리 사용되기 힘들다는 단점이 있다.

형광 염료와 형광 단백질은 생체 내 다중 이미징을 위해 다양한 생체 분자에 라벨을 붙이는 데 사용되어왔다. 염료 또는 단백질을 사용한 다중 이미징의 경우 표적의 분자 역학을 시각화하기 위해 광원의 여기 파장이 필요하다. 또한 생체 내 생물학적 조직을 투과하는 이미징 깊이는 가시 범위 방출 프로브를 사용한 형광 이미징의 주요 단점이 될 수 있다. 양자 수율이 높은 근적외선(Near infrared) 방출형 양자점은 생물학적 조직과 세포 외 기질로부터의 흡수 계수가 최소이기 때문에 깊은 조직 침투로 표적을 시 각화하는 것으로 알려져 있다. 근적외선 방출 염료와 형광 단백질은 진동 및 회전 운동에 따른 고유한 분자 이완으로 인해 10% 내외의 낮은 QY로 인해 생체 내 표적분자 를 영상화하는 데 한계가 있다.[참고문헌 44-45] 다중 이미징의 경우 항체, 압타머, 저분자, 단백질 등 다양한 종류의 표적 캡처 모티브를 방출 파장이 다른 양자점과 쉽게 접합할 수 있고, 단일 광원으로 여러가지 양자점-생체분자 접합체 들을 동시에 여기 및 관측할 수 있다[그림 6]. 양자점은 분 자 영상화를 표적 특이적 항체-양자점 적합체를 발광파 장에 따라 다양하게 준비하여 동시에 3가지 이상의 타겟 분자에 대해 영상화가 가능함을 보였다.[참고문헌 46] 이로써, 대장암 유발 동물 모델 및 적출된 인간유래 대장 조직에서도 서로 다른 병의 진행 정도를 정밀하게 분자 영상화가 가능하였 다. 추가로, 항체-양자점 프로브와 대장 염증 반응에 주요한 역할을 하는 과발현 효소에 대해 형광 및 흡광 신호가 변조되는 유기 염료를 같이 처리하면, 이 물질과 항체- 양자점 복합체의 형광 신호비를 동시에 검출함 으로써 보다 신뢰도 높은 대장암 관련 현장 응답형 프로브를 개발 할 수 있음을 보였다.[참고문헌 47] 이러한 방법은 일반적인 표적 결합에 따른 형광 신호대비 타겟 생분자의 존재에 따른 형 광 신호 변조가 특이적으로 나타나게 되어, 신호와 배경의 차이를 더욱 뚜렷하게 구분할 수 있었다.

가시광선 발광형 양자점을 사용할 때, 일반적인 표지형 검출 방법으로는 대상 물질과 영상화 환경에 따라 단순 라벨링 방법으로는 신호 대 잡음비를 쉽게 향상시킬 수 없을 수 있다. 또한 낮은 수준의 표적 분자를 생체 내에서 이 미징 하기 위해서는 생체가 내는 자가 형광보다 세거나 독립적으로 신호 증폭이 가능한 영상화 방식이 필요하다. 양자점 자체로 표적을 시각화할 수 있지만, 에너지 전달 (Energy transfer) 과정을 통해 에너지 공여 분자에 의해 양자점이 빛을 발하게 될 수 있다. 형광 염료, 화학 발 광 분자, 형광 단백질은 형광 공명 에너지 전달(FRET)을 사용하여 에너지 공여자와 양자점 사이의 형광 비율을 조절하여 이미징 프로브에 적용할 수 있다. 체외에서 pH[참고문헌 48], 당 농도[참고문헌 48], 프로테아제 활성[참고문헌 50-51]은 FRET 기반 양자점 프로브를 통해 정량화할 수 있다. 이러한 FRET 기반 양자 점 프로브는 양자점과 염료 사이의 강도 차이에서 감지 신호를 효과적으로 변환하고 증폭할 수 있었다. 다른 대안으로는 발광대역을 근적외선 영역으로 옮겨볼 수 있는데, 이때 생체 구성 성분(피, 물, 지질 등)이 가지는 산란 및 흡수 계수가 최소화 되고 동시에 자가 형광(autofluores- cence)가 낮아질 수 있다. 이러한 근적외선 발광 양자점을 폴리머로 표면처리하여, 800 nm 정도의 발광 대역을 가지는 양자점이 피내 주사된 경우 수술장에서 돼지의 림프절을 효과적으로 이미징 할 수 있었다.[참고문헌 15] 또한 1200 nm 정도의 발광 대역을 가지는 Cd, Pb 기반 양자점을 이용하여 마우스의 림프절을 피하 혹은 정맥주사하여 효과적으로 영상화 할수 있었다.[참고문헌 52] 일반적으로 높은 양자 수율 및 신호대비 잡음비, 그리고 생체 내 높은 콜로이드 안정성을 동시에 가지는 근적외선 형광체는 Cd, Pb와 같은 중금속이 포함된 양자점일 경우가 많은데, 실제 이를 개선하기 위해 중금속이 포함되지 않고도 비슷한 형광특성을 가지는 양자점(In, Ga, Zn, Ag, Cu, P, Sb, Se 기반) 프로브들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.




결 론


양자점이 지금보다 더 활발하게 생의학적으로 응용되기 위해서는 다음과 같은 부분들이 더욱 연구 개발되어야 할 것이다. 양자점 자체적으로는, 양자점의 구성물질이 중금 속과 같은 독성 물질로 이루어지지 않을 것, 표면화학의 경우 외부의 항원이 비특이적으로 흡착되어 물리적 및 생물 학적 성질이 변화하지 않을 것, 생체 내에서 분해되어서 도 그에 따른 산물이 낮은 독성을 가질 것, 안전하게 체외 로 배출될 수 있는 배출 메커니즘을 확보할 것, 사용 및 연구하고자 하는 영상화 프로브의 양자 수율 및 생체내의 투과깊이가 충분하게 확보되는 것이 선결되어야 한다. 양자점이 생분자와 접합을 이루는 경우로 확장시킨다면, 타겟 생분자에 대해 특이적으로 결합하는 표면화학을 적용하여 신호대비 잡음비를 더욱 높여야 하고, 사용 환경에서 콜로이드 및 광학적 안정성을 유지하기 위한 유무기 복합재료를 이용한 표면개질이 필수적이며, 복합체의 낮은 독성도 및 장기 내 분포도들을 확인해야 할 것이다. 생물학적 반응에 따라 양자점 프로브의 형광을 켜짐/꺼짐 상태로 조절하거나 형광 신호를 다른 환경 감응 물질과 동시에 프로브에 적용하여 형광 신호비에 따른 신호 증폭 방법으로 강화하면 생체 내 작은 분자 움직임, 단일 분자 이동, 신경 전달계의 신경 신호망을 분자 영상화 할 수 있을 것으로 예상된다. 이들을 해결하여 기존 분자 이미징 기술로 확인할 수 있는 한계를 넘어 미지의 생물학적 반응 경로와 감지할 수 없었던 현상들을 밝혀내는 양자점 기반 영상 프로브로 개발할 수 있을 것으로 기대된다.



참고문헌

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박 준 혁 Joonhyuck Park


• 포항공과대학교 화학과 학사(2004. 3 - 2008. 2)

• 포항공과대학교 시스템생명공학부 박사(2008. 3 - 2013. 8, 지도교수 : 김성지)

• 포항공과대학교 화학과 박사 후 연구원(2013. 9 - 2015. 12)

• UCLA, Dept. Chemistry and Biochemistry(2016. 1 - 2018. 3, 지도교수 : Shimon Weiss)

• UIUC, Dept. Chemistry(2018. 4 - 2021. 6, 지도교수 : Hee-Sun Han)

• 포항공과대학교 화학과 연구교수(2021. 7 - 2021. 8)

• 가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 조교수(2021. 9 - 현재)

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