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세포 내 화학반응과 분자수송 동력학이세포 기능과 거동에 미치는 영향의 정량적 이해
생명체가 어떻게 생체 내에서 일어나는 개별 화학 반응들의 근본적인 불확실성과 세포 환경의 불균일성을 극복하고 각종 생명 기능의 발현과 유지에 필요한 질서를 구현해 내는지는 아직도 신비로운 수수께끼로 남아있다. 생명체가 생명 기능을 정상적으로 발현하고 유지하기 위해서는 생체 내 효소 반응 네트워크들을 통해 생성 되는 생 고분자들의 개수와 생성 및 소멸 시간의 통계적 요동을 일정한 범위 내로 유지해야 하는데 이에 실패할 경우 그 생명체는 질병이 발생하거나 생명 기능이 정지하게 된다. 생명체가 생체기능 발현과 유지에 필요한 생체분자 농도와 반응시간 조절을 어떤 반응과정들을 통해 얼마나 정확하게 구현할 수 있는지, 더 나아가 각종 외부 자극들이 생명체 내 생 고분자들의 농도 및 생성과 소멸 동력학을 어떻게 변화시키는지를 정량적으로 이해하고 예측하는 것은 현대 과학의 중요한 목표 중 하나이다. 세포화학동력학 창의연구단(단장: 중앙대학교 화학과 성재영 교수)은 살아 있는 세포와 같은 복잡계에서 일어 나는 다단계 효소 반응 및 활성/비활성 분자 수송 과정들과 이 과정들이 구성하는 세포 내 각종 네트워크들의 확률적 동력학을 정량적으로 기술하기 위해 “세포화학동력학”이라는 새로운 학문 분야를 개척하고 있다. 세포내에서 일어나는 화학반응들의 반응 속도 계수는 복잡한 세포 환경에 따라 변화하는 확률변수이기 때문에 반응 속도 계수가 상수이거나 시간에 따라 변화하더라도 한가지 값만을 가진다고 가정하는 기존 화학반응 속도론으로는 정확한 기술이 어렵다. 또 세포 내 고분자들의 수송 동력학 역시 불균일한 세포 환경으로 인해 균일한 환경 에서 일어나는 분자 수송 동력학과는 큰 차이를 보이게 된다. 세포화학동력학 연구단은 이와 같은 생체 내 화학 반응 속도와 분자 수송 동력학을 효과적으로 정확하게 기술할 수 있는 새로운 모델과 이론을 제시하고 이에 기반해 세포 내 화학 반응 및 분자수송 동력학 과정들의 네트워크로 구현되는 유전자 발현과 신호전달 과정들의 동력학 실험 결과들을 정량적으로 설명해 내는 연구를 수행하고 있다. 우리나라에서 처음 시작된 세포화학동력학은 궁극적으로 각종 생명현상을 물리와 화학 법칙들에 기반하여 정량적으로 이해하고 더 나아가 새로운 생 명체를 디자인하고자 하는 현대 과학의 목표 달성을 위해 필요한 새 학문 분야이다. 세포화학동력학에서 개발된 반응 속도 모델과 이론들은 세포 내 생 고분자 및 대사물질들의 화학반응 및 분자 수송 현상을 기술하는 데에만 국한되지 않고 다양한 시스템에서 일어나는 일반적 생성·소멸 과정에도 적용될 수 있다. 최근 기존 이론들로 설명되지 않던 복잡한 나노 시스템에서의 나노입자 생성 동력학이나 나노입자 수송 및 융합 반응 동력학을 정량적으로 설명하여 나노 재료 분야 발전에도 기여하기 시작하였다.
그림 1. 세포화학동력학 창의연구단 주요 연구 분야
Project 1. 세포화학동력학
생명현상을 발현하고 유지하는데 필요한 세포 내 화학 반응들은 그 반응속도 계수가 세포마다 다르고 시간에 따라서도 역동적으로 변화하는 복잡한 확률과정이다. 예를 들어 유전자 발현과정의 경우, 세포의 유전자 발현 조절 상태, 유전자 복사체 개수, 세포 주기, 세포 영양 상태 등 수 많은 환경변수에 따라 유전자 발현과정을 구성하는 화학 반응들의 속도가 달라지는데, 이 세포 환경변수들의 값이 세포마다 다르고 시간에 따라 요동치는 확률변수이기 때문에 이에 의존하는 반응속도 계수 역시 확률변수이다. 기존 시스템 생물학 분야에서 주로 사용되고 있는 이론인 고전 화학반응 속도론이나 마스터 방정식은 속도상수 개념에 기초하고 있기 때문에 반응 속도 계수가 동적인 확률 변수인 세포 내 화학반응의 경우 정확한 기술이 불가능하다. 세포 내 화학적 요동을 정량적으로 이해하기 위해서는 기존 접근법의 한계를 극복할 수 있는 새로운 반응 속도 모델과 이 모델에 기초해 반응 속도를 기술할 수 있는 새로운 반응속도 이론 개발이 요구된다. 본 연구단은 2015년『Physical Review X』에 반응속도 계수가 세포 환경에 따라 확률적으로 요동치는“역동적 반응과정(vibrant reaction process)” 개념을 제안하였다. 2018년에는 이 연구를 발전시켜 세포 내 일반적인 생성-소멸 과정을 거치는 분자들의 농도 평균과 분산의 시간에 따른 변화를 정확하게 기술할 수 있는“화학 요동 법칙(Chemical Fluctuation Theorem)”을 『Nature Communications』에 발표하였다. 이 화학 요동 법칙을 사용하여 유전적으로 동일한 세포들의 mRNA 및 단백질 개수 조절 능력이 유전자 종류나 화학적 환경변화에 따라 변화하는 정도를 측정한 다양한 실험 결과 들을 정량적으로 설명하는 데 세계 최초로 성공한 바 있다. 최근 화학 요동 법칙을 확장하여 전사 유도나 항생제 스트레스와 같은 외부 자극에 따라 촉발되는 세포 내 유전자 발현량 및 발현량 요동의 시간에 따른 변화를 측정한 다양한 실험 결과들도 일관되게 정량적으로 설명하는 데 성공하였다. 이 문제는 오랫동안 해결되지 않고 있던 난제로서 외부 자극에 따른 세포 반응을 정량적으로 설명하는 구체적인 모델과 이론을 최초로 제시한 만큼 다양한 관련 분야 실험 연구자들에게 널리 쓰일 수 있을 것으로 기대된다.
이 외에도 한 균주의 대사산물이 다른 균주의 성장을 위한 영양분으로 작용하거나, 반대로 성장을 억제하는 등 균주 간의 다양한 상호작용이 존재하는 미생물 개체군의 도수 분포 동력학에 대한 포항공대 화학공학과 정규열 교수 그룹과의 공동연구도 성공적으로 진행되어 그 첫 결과가 2022년『Nature Communications』에 출판되었다. 기존에 미생물 개체군 분석을 위해 사용되는 모노드 방정식(Monod equation)은 하나의 균주를 제한된 영양분 하에서 배양하는 경우에만 적용할 수 있고 여러 미생물 집단이 상호작용하는 복잡한 시스템에 대해서는 적용하기 어렵다. 이 연구에서는 기존 모노드 방정식 접근법의 한계를 극복하고 미생물 개체군 내 각 균주들 및 대사산물들 농도의 시간에 따른 변화를 정량적으로 설명할 수 있음을 보였다. 이외에도 최근 세포 내 생 고분자들의 상 분리 현상을 설명하기 위해 통계열역학적 이론을 정립하는 연구도 이루어지고 있다.
그림 2. 세포화학동력학 분야를 대표하는 화학요동법칙 방정식과 관련 연구들
Project 2. 복잡계 내 분자 수송 동력학
세포화학동력학 창의연구단은 세포화학동력학 연구와 함께 세포 내를 포함하는 복잡계 분자 수송 동력학을 정립하는 연구도 함께 진행해 왔다. 최근 현대 통계물리학 난제 중 하나인 복잡계 분자 열운동을 정확하게 기술할 수 있는 새로운 수송방정식을 얻어내고 그 해를 제시하였다. 이 해는 기존의 브라운 운동 이론이나 연속시간 운동자 모델에 기반한 근대 열운동 이론으로 설명할 수 없었던 과냉각된 물이나 인지질 튜브를 따라 움직이는 콜로이드 입자를 포함하는 다양한 복잡계 열운동을 최초로 정확하게 설명해 내었다. 이 연구 결과는 서울대학교 이상엽 교수 그룹, 이화여대 김준수 교수 그룹, 서강대학교 성봉준 교수 그룹과 공동연구로 진행되었으며 2019년『미국 학술원보(Proceedings of the National Academy of Sciences)』에“Transport Dynamics of Complex Fluids”라는 제목으로 발표되었다.
수동적 열운동 이외에 세포 내 주요 수송 메커니즘인 모터 단백질의 활성 수송(Active Transport) 동력학에 대한 연구도 광주과기원 이강택 교수 그룹과의 공동연구로 이루어졌다. 이강택 교수 그룹에서 업컨버팅 나노입자 (Upconverting Nanoparticle, UCNP)를 사용하여 관찰한 신경세포 내 모터 단백질(키네신, 다이네인)-소포체 복합 체의 활성 수송 실험 결과는 그동안 제안되어 온 단순한 활성 수송 이론들로는 쉽게 설명되지 않는다. 세포화학 동력학 연구단은 모터 단백질들의 ATP 가수분해 횟수와 모터 단백질의 이동 거리를 연관시키되 단백질 복합체 상태에 따라 단방향 운동과 양방향 운동이 번갈아 일어나는 수송 모델을 사용하여 이강택 교수 그룹에서 관찰한 모터 단백질-소포체 복합체의 이동 거리 분포, 특정 거리 이동 시간 등 다양한 실험 결과를 일관되게 정량적으로 설명하고 예측할 수 있었다. 이 연구결과에 따르면 분자 모터 복합체들은 단방향 운동을 하는 상태에 2% 밖에 머물지 않지만, 단방향 운동의 속도가 빨라 양방향 운동만을 하는 열운동에 비해 그 이동 거리 분포가 정규분포에서 크게 벗어난다. 그 정도가 시간에 따라 변화하는 양상을 분석하여 모터 단백질 단방향 및 양방향 운동 상태들의 지속시간도 얻어 낼 수 있었다. 이 연구 결과는 2019년『Journal of Physcial Chemistry Letters』에 출판되었다. 최근 이 신경세포 내 활성 수송과 관련 후속 연구가 진행되고 있다. 현재까지 타우 단백질의 과인산화가 신경 세포에 미치는 생리학적 결과에 대한 논문이 다수 발표되었지만, 타우 단백질의 과인산화가 모터 단백질-소포체 복합체의 수송역학에 미치는 영향은 해당 분야에서 Open question임에도 분구하고 그동안 밝혀진 바가 없다. 세포화학동력학 연구단은 이강택 교수 그룹과의 공동연구를 통해 모터단백질-소포체 복합체가 정상세포에서는 초확산 현상을 보이는 반면 약물 처리를 통해 타우 단백질의 과인산화가 유도된 조건 하에서는 초확산이 이루어지지 않는다는 사실과 타우 단백질 과인산화가 미세소관의 구조적 안정성을 떨어뜨려 미세소관 상 모터 단백질 들의 단일방향 활성 운동을 크게 제한한다는 사실을 밝혔다. 타우 단백질의 과인산화에 의한 모터단백질-소포체 복합체의 수송 동력학의 변화는 치매와 같은 퇴행성 뇌질환의 새로운 병리기작을 제시하는 것으로 병리학적으로도 중요한 의미를 가지는 결과이다.
그림 3. 다양한 조건에서 모터 단백질-소포체 복합체의 활성 수송역학을 이론으로 해석한 결과
Project 3. 나노입자관련
근년 세포화학동력학 창의연구단은 세포화학동력학 개발과정에서 축적된 복잡계 동력학 연구 경험을 활용하여 나노 시스템에서 일어나는 화학반응들의 동력학 연구도 수행하였다. 마이크로미터 크기 혹은 그 이상의 콜로이드 입자들이 균일한 액체에서 보이는 열운동과 응집반응은 각각 아인슈타인의 브라운 운동 이론과 스몰루호프스키의 확산지배 반응 이론으로 잘 설명될 수 있다. 그러나 서울대학교 화학공학과 박정원 교수 그룹에서 관찰한 그래핀 층 사이에 갇힌 액상 주머니 내 수 나노미터 정도 크기의 초미세 나노입자들의 열운동 및 응집반응은 기존의 확산지배 반응속도 이론으로 설명할 수 없었다.
그림 4. 그래핀 액상 용기 내 금 나노입자의 열운동과 응집반응 과정을 새롭게 개발된 나노입자 수송 및 반응동력학 이론으로 해석하고 예측한 결과
본 연구단은 이를 설명하기 위해 역동적으로 변화하는 불균일한 액체 혹은 고체 환경 하에서의 열운동을 수행하며 결합반응을 하는 입자들의 반응을 정량적으로 기술할 수 있는 이론을 개발하였다. 이 이론은 세계 최초로 수 나노미터 크기의 초미세 금 나노입자들의 액체상 열운동과 응집 결합반응 동력학을 정량적으로 설명할 수 있었다. 해당 연구는 2021년『Science Advances』에 출판되었다. 한편 코넬 대학 펭첸(Peng Chen) 교수 그룹과의 공동연구로 나노입자 촉매 시스템에서 일어나는 반응을 기술하는 확률적 반응 동력학도 정립하였다. 이로부터 이 나노 촉매 분야에서 난제이던 나노 촉매 특정 영역에 존재하는 촉매 자리(catalytic site) 수를 해당 나노 촉매 영역에서 생성되는 분자들의 개수 통계로부터 얻어 낼 수 있는 새로운 방법과 이를 측정할 수 있는 새로운 실험 관찰량을 제시하였다. 이 연구 결과는 2021년『Physical Review Letters』에 발표된 바 있다. 최근 서울대학교 나노입자 IBS 연구단 현택환 교수, 박정원 교수 그룹과 공동 연구를 수행하여 이 실험 그룹에서 액체상 전자투과현미경으로 관찰한 나노입자 크기 성장 궤적 실험 결과들을 평형 및 비평형 통계역학과 확산지배 반응속도 이론을 결합하여 세계 최초로 정량적으로 설명하는 데 성공하였다. 현재 후속 연구를 통해 100년 이상 베일에 가려있던 나노입자 핵 생성 메커니즘을 규명하고 액체상 전자투과현미경 실험에서 조절할 수 없는 단량체 유입속도가 생성되는 결정핵 크기 분포와 결정핵들이 큰 결정으로 상전이를 일으키는 시간에 미치는 영향을 정량적으로 예측하는 연구를 수행하고 있다.
그림 5. 용액 상에서의 나노입자 성장 동력학을 정량적으로 이해할 수 있는 새로운 모델 및 그 해석 결과
Project 5. 분자 동력학 전산모사 및 인공지능 기술활용
본 연구단에서 진행되는 연구는 대부분 실험을 통해 직접 관찰된 복잡계 반응 동력학에 대한 정량적 이해를 가능케 하는 모델과 이론의 수립에 중점을 두고 있지만 분자동력학 전산모사나 인공지능 기술 역시 최근 연구에 활용하고 있다.
그림 6. 연구단에서 진행하고 있는 분자 동력학 전산모사 시스템과 인공지능 활용 연구 개요
고려대학교 분자 분광학 및 동력학 IBS 연구단 조민행 교수 그룹과의 공동연구로 인지질 세포막에 의해 나노 미터 수준으로 제한된 환경에서 물분자들의 비정규 열운동을 분자동력학 전산모사 실험을 통해 조사하고 생체 내 제약된 공간 내 물분자들의 비정규 열운동이 따르는 수송방정식을 제안하였다. 이 새로운 수송방정식의 해는 분자동력학 전산 모사로 얻어낸 다양한 실험 결과들을 일관되게 정량적으로 설명할 수 있는 것으로 드러났다. 최근 기계학습 혹은 인공지능 기술이 여러 학문 기술 분야에 걸쳐 혁신을 일으키고 있다. 본 연구단은 복잡계 화학동력학 기초연구와 딥러닝 기반의 인공지능 연구를 융합하여 질병 조기 진단 모듈 및 점수체계, 환자 상 태의 동적 변화를 기술할 수 있는 새로운 알고리듬과 최적화된 치료방법을 개발 및 제안할 수 있는 의약학 산업 응용연구도 수행하고 있다.
중앙대학교
세포화학동력학 창의연구단
성재영 연구단장
중앙대학교 화학과
“중앙대학교 화학과 세포화학동력학 창의연구단은 생명체가 생체기능 발현과 유지에 필요한 생체분자 농도와 반응시간 조절을 어떤 반응과정들을 통해 얼마나 정확하게 구현할 수 있는지, 더 나아가 각종 외부 자극들이 생명체 내 생 고분자들의 농도 및 생성과 소멸 동력학을 어떻게 변화시키는지를 정량적으로 설명하고 예측할 수 있는 정확한 세포 모델을 화학반응 네트워크차원에서 수립하고 이를 기반으로 정밀의학 및 의약학 산업 발전에 기여하고자 합니다.” 연구단을 이끌고 있는 성재영 교수는 서울대학교 화학과를 졸업하고, 동 대학원에서 스몰루호프스키의 비가역확산지배 반응 속도 이론을 가역 확산지배 반응으로 적용범위를 넓히는 연구를 수행하여 박사 학위를 취득하였다. 그 후, MIT 화학과에서 박사 후 연구원으로 근무하며 생명현상을 세포 내 화학반응 네트워크 차원에서 정량적으로 이해하려는 시스템 생물학에 관심을 가지기 시작했다. 2004년 중앙대학교 화학과 교수로 부임한 이후 해당 연구를 본격적으로 수행해 왔고, 활발한 연구 활동을 통해 학문적으로 뛰어난 성과들을 거두어왔다. 그 연구 성과를 인정받아 2015년 12월부터 과학기술정보통신부 산하 한국 연구재단의 개인기초 과제인 리더연구자(창의적 연구) 지원사업을 수주하여 수행하고 있으며, 2015년 대한화학회 제1호‘신국조학술상’, 2017년 국제 통계물리학회 SigmaPhi에서 ‘최우수발표상’, 2021년‘입재물리화학상’을 수상한 바 있다. 현재 연구단에는 연구책임자 성재영 교수를 포함하여 김지현 부교수, 박사 후 연구원 2명, 박사 과정 3명, 석·박사 통합 과정 6명 등 총 13명이 세포화학 동력학 분야와 복잡계 화학동력학 및 통계열역학 분야를 개척하고 있다.
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