카이랄 고리형 (알킬)(아미노)카벤(2026년 6월호)

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박가은, 신주현, 이서연, 송하영* | 가천대학교 화학과 조교수, hayoungs@gachon.ac.kr

서 론

카이랄 리간드의 개발은 이들이 도입된 전이금속 촉매를 이용한 비대칭 합성뿐만 아니라,[참고문헌 1] 원편광 발광(circularly polarized luminescence, CPL)[참고문헌 2] 등 카이랄 기능성 재료 개발에서 중요한 연구 축으로 자리 잡고 있다. 이러한 맥락에서 질소-헤테로고리 카벤(N-heterocyclic carbene, NHC)은 강한 σ-전자 공여성과 높은 구조적 다양성을 바탕으로 배위화학에서 필수적인 리간드로 자리매김하였으며,[참고문헌 3] 이를 기반으로 한 카이랄 NHC 리간드는 다양한 촉매 반응에서 높은 거울상 선택성을 구현해 왔다.[참고문헌 4] 한편, 고리형 (알킬) (아미노)카벤(cyclic (alkyl)(amino)carbene, CAAC)은 기존 NHC와 달리 카벤 중심의 α-위치에 4차 탄소가 도입되어 있어, 더욱 강한 σ-전자 공여성과 π-전자 수용성을 동시에 나타내는 친양쪽성(ambiphilic) 특성을 지닌다[그림 1A].[참고문헌 5] 특히, 해당 4차 탄소 위치에 입체 중심을 도입하여 카이랄 CAAC을 설계할 수 있다는 점은 기존 NHC에 비해 훨씬 집중적이고 강한 C1-비대칭 입체 환경을 제공할 수 있다는 측면에서 주목받는다. 이들의 합성 전략 또한 최근 크게 개선되어, CAAC 전구체와 자유 CAAC, 그리고 이들의 전이 금속 착물까지 간단한 반응을 통해 대량 합성이 가능해졌다 [그림 1B]. 본 글에서는 카이랄 CAAC의 구조적 특징과 설계 전략, 그리고 이를 기반으로 한 최신 연구 동향을 종합적으 로 살펴보고자 한다.

본 론

1. 멘톨 유래 CAAC을 활용한 원편광 발광(CPL)

CAAC는 2005년 Bertrand 연구진에 의해 처음 보고된 이후,[참고문헌 6] 기존 NHC와 구별되는 독특한 전자적·입체적 특성 으로 주목받아 온 카벤 계열 화합물이다. 앞서 언급한 바와 같이, CAAC 고유의 친양쪽성 특성은 다양한 전이금속 및 주족 원소와 강한 결합을 형성하고, 이들의 독특한 반응성을 유도하는 데 중요한 역할을 한다. 또한 카벤 중심에 인접한 4차 탄소가 제공하는 큰 입체 효과는 촉매 중심의 입체적 보호와 반응 선택성 제어에 크게 기여한다. 이러한 특성 덕분에 CAAC는 기존 NHC로는 달성하기 어려웠던 높은 반응성, 안정성, 선택성을 동시에 구현할 수 있는 유망한 리간드로 자리매김하였으며, 그 응용 범위가 빠르게 확장되고 있다.

이와 같은 배경 하에, CAAC 골격에서 카벤 인접 α-위치 4차 탄소에 입체 중심을 도입하여 카이랄 전이금속 착물을 개발하려는 연구 또한 활발히 진행되어 왔다. 흥미롭게도, 2005년 CAAC의 최초 보고에서 이미 L-menthone 으로부터 유래된 카이랄 menthCAAC가 보고된 바 있다[그림 2A]. 그러나 초기 연구에서는 주로 이러한 큰 입체 효과를 이용하여 불안정한 전이금속 및 주족 원소 화합물을 안정화하는 데 초점이 맞추어져 있었으며, 이들의 카이랄성을 직접 활용한 연구는 2020년에 이르러서야 처음 보고되었다[그림 2B].[참고문헌 7] Ung 연구진은 menthCAAC-CuCl 착물이 비교적 단순한 중심 카이랄성만을 가짐에도 불구하고, 리간드의 카이랄 구조에 의해 |glum|≈10-3 수준의 황색 CPL을 구현할 수 있음을 보여주었다.

이후 Ung 연구진[참고문헌 8]과 Steffen 연구진[참고문헌 9]은 각자 menthCAAC-Cu(I) 착물에서 할라이드, 보로하이드라이드 및 아마이드 치환기 효과에 따른 CPL 세기 조절 가능성을 입증하였으나, |glum| 수치는 여전히 10-3 수준에 머무르는 뚜렷한 한계가 있었다. 그러나 최근 Steffen 연구진은 높은 분극성 (polarizability)을 갖는 포스파이드(phosphide) 치환기 를 도입함으로써, 고체 상태 및 고분자 매트릭스 환경에서 |glum| 값을 최대 10-2 수준까지 향상시킬 수 있음을 보고 하였다.[참고문헌 10]

2. 콜레스테롤 유래 고리형 (알킬)(아미노)카벤 리간드를 활용한 첫 비대칭 촉매반응

놀랍게도, menthCAAC를 발광 물질의 비대칭 리간드로 활용해 카이롭티컬(chiroptical) 응용에서 성공적인 결과 를 보여주었음에도 불구하고, 이를 비대칭 촉매 반응에 적용한 사례는 매우 제한적이다. 실제로 Bertrand 연구진은 menthCAAC를 구리 촉매의 카이랄 리간드로 도입하여 비대칭 공액 보릴화 반응(asymmetric conjugate boryla-tion, ACB)을 수행하였으나, 생성물의 거울상 이성질체 선택성은 8% ee 미만으로 극히 낮은 수준에 머물렀다[그림 3A].[참고문헌 11] 이와 같은 저조한 비대칭 유도는 menthCAAC 골격의 구조적 유연성에 기인한 것으로 해석되었다. 특히 치환기의 고리 뒤집힘과 같은 빠른 동적 거동은 카벤 중심 인접 탄소의 비대칭 입체 환경을 기질에 효과적으로 전달하지 못하도록 하여 생성물의 입체 선택성을 약화시키는 주요 요인으로 지목되었다.

이러한 한계를 극복하기 위해 보다 구조적으로 고정된 카이랄 CAAC 리간드 설계가 제안되었다. Bertrand 및 Mauduit 공동 연구진은 코프로스탄올(coprostanol)로 부터 유래된 새로운 CAAC 골격을 설계 및 합성하였으며, 이를 구리 촉매에 도입하여 동일한 ACB 반응을 재검토하였다[그림 3B, 3C].[참고문헌 11] 그 결과, menthCAAC 시스템 대비 현저히 향상된 40-55% ee의 비대칭 유도가 달성되었다. 이러한 결과는 CAAC 리간드에서의 비대칭 유도가 단순히 입체 중심의 존재 여부가 아니라, 비대칭 입체 환경의 구조적 경직성에 좌우됨을 명확히 보여준다.

3. 비대칭 CAAC 리간드 전구체의 입체선택적 합성

해당 연구 이후, CAAC 기반 전이금속 착물의 비대칭 촉매 반응을 구현하기 위해, 비대칭 전구체로부터 카이랄 CAAC 리간드를 직접 합성하려는 시도가 이루어졌다. 2022년 Cramer 연구진은 간단한 카이랄 1차 아민을 활용한 비대칭 CAAC 리간드 설계 전략을 통해 다양한 입체 환경을 갖는 CAAC-Cu, Au, Ru 착물 라이브러리를 효율적으로 구축하였다[그림 4A].[참고문헌 12] 비록 이 접근법은 카벤 중심 인접 α-위치의 4차 탄소가 아닌 β-위치(질소 치환기)에 입체 중심을 도입한 설계라는 한계를 가지지만, 비대칭 공액 보릴화 반응에서 약 78% ee의 의미 있는 거울상 이성질체 선택성을 달성함으로써 카이랄 CAAC-전 이금속 착물이 비대칭 촉매로서 유망한 플랫폼임을 입증하였다[그림 5].

이후 Cramer 연구진은 이를 더욱 발전시켜, 다중 카이랄 중심을 갖는 CAAC 리간드의 설계와 효율적인 합성 방법론을 보고하였다. 특히, 다중 입체 중심을 갖는 CAAC 전구체를 부분 입체 이성질체 혼합물 형태로 합성한 후, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하는 접근을 통해 다양 한 입체구조를 갖는 CAAC 라이브러리를 확보하였다[그림 4B].[참고문헌 13] 이들 리간드를 Cu 촉매에 적용한 결과, 비대칭 공액 보릴화 반응에서 최대 90% ee, 그리고 Ru 촉매 하 비대칭 고리-닫힘 올레핀 복분해 반응에서 최대 84% ee 를 달성하였다.

더 나아가 2025년 연구에서는 Eschenmoser-Claisen 재배열을 활용한 비대칭 합성 전략을 통해 α-위치와 두 개의 β-위치에 각각 독립적인 입체 중심을 갖는 CAAC 리간드를 합성하였다[그림 4C].[참고문헌 14] 이들 리간드를 도입한 Cu 촉매는 비대칭 공액 보릴화 반응에서 최대 96% ee에 이르는 높은 선택성을 나타냈다. 특히, 카벤 인접 치환기가 동일함에도 불구하고 주변 입체구조와의 근접 상호작 용이 금속 중심의 입체 지형을 효과적으로 재구성하여, 비대칭 유도 성능의 현저한 향상을 이끌어내는 것으로 나타났다[그림 5]. 이러한 결과는 카이랄 CAAC 리간드 내 다중 입체 중심 간의 협동적 상호작용이 촉매 선택성 향상에 핵심적인 역할을 함을 명확히 보여준다.

4. 대용량 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 카이 랄 CAAC-전이금속 착물의 분리

반면, Bertrand와 Mauduit 공동 연구진은 콜레스테롤 유래 CAAC 연구 이후 새로운 접근 전략을 제시하였다. 이들은 2020년 대용량 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피(preparative chiral HPLC)를 이용해 라세믹 CAAC 전이금속 착물을 직접 분리하는 방법을 보고하였다[그림 6A].[참고문헌 15] 이 전략은 기존 카이랄 CAAC 리간드 합성에서 요구되는 비효율적이고 단계적인 비대칭 합성 과정을 우회 할 수 있으며, 양쪽 거울상 이성질체를 고순도(＞98% ee)로 동시에 확보할 수 있다는 점에서 큰 장점을 가진다. 이를 통해 카이랄 4차 탄소를 포함하는 CAAC-Ru 촉매가 개발되었고, 비대칭 고리개환 교차 복분해 반응(AROCM)에서 최대 92% ee의 높은 선택성을 달성하였다[그림 6C]. 이후 이들은 카이랄 Blechert-type CAAC-Ru 촉매를 개발하여 촉매 활성과 선택성을 동시에 향상시킬 수 있음을 보고하였다.[참고문헌 16]

동일 연구진은 CAAC에 단순한 중심 카이랄성 도입을 넘어, 인접 C–N 결합에 대한 축 카이랄성을 새롭게 도입하고 이를 중심 카이랄성과 결합한 다중 카이랄성 촉매를 개발하였다[그림 6B].[참고문헌 17] 그 결과, 중심 카이랄성과 축 카이랄성이 결합된 CAAC-Ru 촉매는 비대칭 환경이 정밀하게 조정되어, AROCM 반응에서 기존에 반응성이 제한 적이었던 exo-norbornene 기질을 포함한 다양한 기질에 대해 ＞99% ee에 이르는 매우 높은 선택성을 달성하였다[그림 6C]. 이러한 결과는 Cramer 연구진이 제시한 다중 입체 중심 간 협동적 상호작용 개념과 맥을 같이하며, 촉매의 활성과 입체선택성을 동시에 확보할 수 있는 전략을 제시한다.

그러나 이러한 전략의 명확한 한계는 목표 전이금속 착물이 대용량 카이랄 HPLC 조건에서 충분한 안정성을 가지며 분리가 가능해야 한다는 점에 있다. 이를 극복하기 위해 Mauduit 공동 연구진은 라세믹 CAAC 전구체를 환원하여 안정한 피롤리딘(pyrrolidine) 유도체를 합성해 이를 대용량 카이랄 HPLC로 분리하고, 이후 재산화를 통해 카이랄 CAAC 전구체를 확보하는 우회적 접근법을 제시하였다[그림 7]. 비록 이 전략은 환원-분리-재산화라는 복잡한 과정을 거쳐야 하지만, 이 전략을 통해 카이랄 CAAC-Rh 및 -Ir 촉매의 합성을 수행해 올레핀 비대칭 수소화 반응에서 최대 86% ee의 선택성을 달성했다.[참고문헌 18]

5. 촉매의 로타머 형성에 의한 입체 선택성 감소

카이랄 CAAC를 도입해 비대칭 촉매를 설계할 때 주의 해야 할 점은 금속-카벤 결합의 회전에 따른 반응 입체선 택성의 저하다. Mauduit 공동 연구진은 카이랄 CAAC-Ru 촉매의 활성 향상을 위해 인접 질소 치환기의 입체장애를 감소시킬 경우, CAAC-Ru 결합의 회전을 통해 CAAC의 배향이 반전(inverted)된 구조가 형성될 수 있음 을 확인하였다[그림 8A].[참고문헌 19] 특히 DFT 계산에 따르면 이러한 회전은 비교적 낮은 에너지 장벽으로 접근 가능하며, 복분해 반응 조건에서 두 로타머가 평형 상태로 공존할 수 있다. 이때 반전 구조에서는 카이랄 4차 탄소 중심에 의해 형성되는 비대칭 입체환경이 반응 중심에서 효과적으로 전달되지 못하고, 결과적으로 생성물의 입체선택성이 크게 저하된다[그림 8B]. 이는 카벤 인접 4차 탄소 중심의 카이 랄성이 강한 입체 유도 효과를 제공하더라도, 금속-카벤 결합 회전에 따른 로타머 평형이 존재할 경우 실제 반응에서의 비대칭 유도 효율이 크게 감소할 수 있음을 의미한다.

결 론

본 하이라이트에서는 카이랄 CAAC 리간드의 구조적 특징과 설계 전략을 중심으로, CPL 및 비대칭 촉매 분야에서의 최신 연구 동향을 종합적으로 살펴보았다. 카이랄 CAAC 리간드는 기존 NHC 기반 리간드와 차별화되는 친 양쪽성 특성과 강한 입체 환경을 바탕으로 폭넓은 응용 가능성을 입증해 왔다. 초기 menthCAAC 기반 연구가 구조적 유연성으로 인해 비대칭 촉매 반응 개발 측면에서 뚜렷한 한계를 보인 반면, 콜레스테롤 유래 CAAC의 개발 이후, 구조적 강직성을 지닌 카이랄 작용기를 도입하는 리간드 설계 전략은 전이금속 중심에 비대칭 입체 환경을 효과적으로 조성하였다. 나아가 라세믹 착물로부터 대용량 카이랄 HPLC를 이용한 직접적인 분리 전략은 합성 경로를 단순화하면서도 고순도의 거울상 이성질체를 효율적으로 확 보할 수 있는 실용적 접근법임을 입증하였다.

카이랄 CAAC 리간드 분야는 짧은 시간 동안 괄목할 만한 성과를 거두었음에도 불구하고, 몇 가지 중요한 한계가 여전히 존재한다. 먼저, 현재까지 높은 거울상 선택성이 입증된 반응 유형이 공액 보릴화 반응(ACB) 및 올레핀 복분해 반응(AROCM)에 주로 국한되어 있어, 범용성 측면에서 여전히 제한적인 한계를 보인다. 또한, 카이랄 CAAC 리간드 및 착물의 합성은 비대칭 반응을 통해 카이랄 전구체를 준비한 후 낮은 효율의 CAAC 합성 과정을 순차적으로 거치거나, CAAC-전이금속 착물을 형성한 뒤 라세믹 혼합물 을 대용량 카이랄 HPLC로 분리해야 하는 경우가 대부분이다. 따라서 어느 경우에도 대규모 합성 및 실용화 측면에서 효율성이 낮다는 한계를 지닌다.

이러한 한계를 극복하고 카이랄 CAAC 리간드의 잠재력을 온전히 발휘하기 위해서는 몇 가지 핵심적인 연구 방향이 요구된다. 첫째, 수십 그램 스케일의 합성을 가능케 하는 실용적인 카이랄 CAAC-전이금속 착물 합성 방법론의 개발이 필요하다. 둘째, 고리 뒤집힘 및 로타머 평형과 같은 동적 거동이 비대칭 유도를 저해하는 주요 요인으로 작용하므로, 이를 다양한 촉매 시스템 전반에 걸쳐 체계적으로 이해할 필요가 있다. 특히, 이를 효과적으로 억제할 수 있는 킬레이트형 카이랄 리간드 시스템 등 새로운 카이랄 CAAC 플랫폼의 개발 또한 필수적이다. 셋째, 카이랄 CAAC 리간드의 적용 범위를 루테늄, 구리, 이리듐뿐만 아니라 여러 전이금속 촉매로 확장하여, 다양한 비대칭 반응에 대해 범용성을 확보해야 한다. 마지막으로, 카이랄 CAAC 리간드의 구조를 정밀하게 제어함으로써 CPL 성능 향상은 물론, CAAC에 대해 아직 충분히 개척되지 않은 다양한 기능성 카이랄 재료 분야로의 적용 가능성을 적극적으로 모색할 필요가 있다.

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