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π–π 상호작용을 통한 유기반응 선택성 조절(2025년 11월호)

  • 작성자 사진: 洪均 梁
    洪均 梁
  • 3일 전
  • 3분 분량

최종 수정일: 21시간 전

이정효  | 한양대학교 화학과 조교수, jeonghyolee@hanyang.ac.kr


서 론

 

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보이지 않지만 결코 사소하지 않은 힘들이 있다. 유기반응의 전이상태 속에서, 입체장애도, 전자효과도 아닌 또 하나의 미세한 손길이 반응의 향방을 결정짓는다. 바로 파이-파이(π–π) 상호작용이다.[참고문헌 1] 평면 구조를 가진 분자들 사이 에서 형성되는 이 약한 인력은 단순히 분자들이 겹쳐진 구조처럼 보이지만, 그 미세한 배열이야말로 반응의 선택성과 반응성을 좌우하는 핵심 열쇠임이 점차 드러나고 있다. 기존의 유기화학에서는 분자의 물리적 크기를 조절하여 반응 경로를 차단하거나 유도하는 입체장애 전략이 주로 활용되어 왔다.[참고문헌 2] 그러나 자연은 다른 방식으로 문제를 해결해왔다. 효소는 수소 결합, 이온쌍, 그리고 오늘 이야기 할 π–π 상호작용과 같은 다양한 비공유성 상호작용을 정교하게 조합하여, 원하는 반응 경로의 전이상태를 안정화시키고 반응 속도와 선택성을 동시에 끌어올린다.[참고문헌 3-5] 최근 유기화학자들은 이러한 효소적 설계 원리를 모방한 새로 운 전략, 즉 비공유성 촉매 작용(non-covalent catalysis, NCC)을 선택적 반응 개발에 적극적으로 탐색하고 있다.[참고문헌 2] 이 전략은 분자 간의 약한 인력을 설계적으로 활용하여, 기존의 입체장애로는 구현하기 어려운 정밀한 반응 제어를 가능하게 한다.

그렇다면 파이–파이 상호작용은 구체적으로 어떻게 화학 반응의 방향을 결정할까? 납작한 도넛 모양의 방향족 고리들이 서로 나란히 포개지거나(parallel stacked), 살 짝 엇갈리거나(parallel displaced), 심지어 T자 모양(T-

shaped)으로 만나는 등 다양한 방식으로 기질과 촉매가 정렬될 수 있다[그림 1A].[참고문헌 1] 이때 방향족 고리가 전자를 주고받는 역할(전자수용체 또는 전자공여체)을 하면서 특정 기질의 접근을 유도하거나, 반응이 일어나기 직전의 중요한 단계(전이상태)를 안정화시키는 방식으로 작용한다[그 림 1B].[참고문헌 6] 이러한 미묘한 상호작용은 분자의 아주 작은 차이, 즉 비대칭 유도나 키랄 인식 과정에서 마치 돋보기를 댄 것처럼 그 차이를 증폭시켜 원하는 생성물만을 만들어 내도록 이끈다. 궁극적으로 파이–파이 상호작용은 반응이 선호하는 경로의 에너지를 낮추거나, 경쟁 경로의 에너지를 높여 원하는 방향으로 반응이 진행되도록 조종하는 것이다[그림 1C].

파이–파이 상호작용은 전하에 의존하지 않기 때문에 더 다양한 환경에서 활용될 수 있다는 독보적인 장점을 지닌 다. 본 총설에서는 유기화합물의 가장 흔한 결합인 탄소- 탄소, 탄소-질소, 탄소-산소 결합 형성 반응의 구체적인 사례를 통해, 파이–파이 상호작용이 어떻게 반응의 정교한 선택성을 조절하는지 탐구하고자 한다. 이를 통해 단순히 입체적 방해를 넘어선, 비공유성 상호작용 기반의 정밀한 분자 인식 전략이 유기화학 분야에 어떤 새로운 관점을 제시할 수 있을 지 함께 살펴보고자 한다.


본 론

 

1.  탄소–탄소 결합 형성 반응에서의 선택성 조절

 

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유기합성에서 탄소–탄소 결합 형성은 핵심적인 반응이 다.[참고문헌 7] 고전적으로는 디엘스-알더(Diels–Alder) 반응 같은 고리첨가에서 생성물의 탄소-탄소 결합 생성 시 입체화학 이 잘 알려져 있는데, 여기에도 π–π 상호작용이 숨어 있다. 예를 들어, 사이클로펜타디엔과 말레산무수물의 디엘스- 알더 반응에서는 입체적 요인으로 보면 엑소(exo) 생성물 이 유리해 보이지만 실제로는 엔도(endo) 생성물이 주로 생성된다. 이는 엔도 전이상태에서 다이엔(diene)과 다이엔친화체(dienophile) 사이에 이차적인 π-전자 오비탈 상호작용이 발생하여 전이상태를 안정화하기 때문이다[그림 2]. 다시 말해, 다이엔친화체의 전자끌개 치환기가 다이엔의 π-전자계와 가까이 접근하여 얼굴을 마주보고 쌓이는 형태(π-stack)를 취하면, 반응 경로가 더 빠르게 진행되어 엔도 생성물이 우세해진다. 이는 π–π 상호작용이 첨가반 응의 입체선택성에도 기여하는 대표적 사례이다.

최근 유기촉매 개발에서는 π–π 상호작용과 같은 비공유 상호작용을 촉매 구조에 정교하게 설계하여, 탄소–탄소 결합 형성 반응에서의 입체선택성을 효과적으로 증강시키려는 접근이 주목받고 있다. 예를 들어, Jacobsen 연구진은 평면성이 큰 방향족 고리인 피렌(pyrene)을 포함하는 카이랄 싸이오우레아(thiourea) 유도체(C1)을 설계하였다[그 림 3].[참고문헌 8] 이 촉매는 방향족 기질과의 방향족 기질과의 얼굴을 마주보고 쌓이는 형태(face-to-face π–π stacking)을 유도하여 특정 입체배열의 반응물만을 선택적으로 반응시킨다. 특히 알릴화(allylation) 반응의 경우, 촉매의 피렌 방향족 고리가 기질의 방향족 면과 겹쳐지면서 한쪽 면으로 의 접근을 효과적으로 차단하고, 결과적으로 90% 이상의 높은 입체선택성을 달성할 수 있었다.

이처럼 파이-파이 상호작용은 단순한 입체장애를 넘어서, 전이상태의 입체 배열을 정밀하게 제어할 수 있는 강력 한 설계 도구로 작용하며, 입체선택적 탄소–탄소 결합 형성 반응 개발에 있어 주목받는 전략으로 부상하고 있다.

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2.  탄소–질소 결합 형성 반응에서의 선택성 조절

 

수많은 유기반응 중에서도 C–H 결합을 정밀하게 기능화하는 것은 유기화학자들의 오랜 도전과제였다. 특히 한 분자 내에 유사한 C–H 결합이 다수 존재할 경우, 특정 위치의 결합만을 선별적으로 반응시키는 것은 매우 높은 수준의 선택성이 요구되는 작업이다. 이러한 정밀 반응의 대표적 예로 탄소–질소 결합 형성 반응이 있다. 탄소-질소 결합은 의약화학, 천연물 합성, 기능성 소재 등 다양한 분야에서 핵심 구조 모티프를 구성하지만, 그 위치선택적 도입은 여전히 까다로운 문제로 남아 있다.[참고문헌 9]이와 관련하여, Schomaker와 Chang 연구팀은 π–π 상호작용을 반응 설계에 정교하게 도입함으로써 탄소-질소결합 형성 반응에서의 위치선택성을 성공적으로 달성하였다[그림 4].[참고문헌 10, 11] 이들은 촉매와 기질 사이의 방향족 고리 간 π–상호작용이 특정 전이상태를 선택적으로 안정화한다는 점에 착안하여, 목표 위치의 C–H 결합만을 정밀하게 아민화하는 새로운 전략을 구현하였다.

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Schomaker 연구팀은 C–H 아미드화 반응에서 통상적으로 더 반응성이 높은 3차 C–H 결합 대신, 벤질 C–H 결합만을 선택적으로 기능화하는 데 도전했다.[참고문헌 10] 이들은 특 별한 리간드(tris(2-pyridylmethyl)amine, tpa)가 결합 된 은 촉매(C2)를 설계했다. 놀랍게도, DFT 계산 결과 이 촉매의 피리디닐 고리(회색)와 기질의 방향족 고리(노란색) 사이에 파이–파이 상호작용이 존재함을 발견했다[그림4, TS-1]. 이 상호작용은 촉매의 활성 부위가 반응성이 높은 3차 C–H 결합 쪽으로 향하는 것을 방해하고, 마치 정교한 안내자처럼 나이트레노이드(nitrenoid) 중간체를 벤질 탄소 근처의 특정 위치에 고정시켰다. 그 결과, 자연 스러운 반응성을 뛰어넘어 벤질 C–H 결합만을 선택적으로 아미드화하는 데 성공했다. 이는 촉매의 중심이 아닌 주변부의 약한 비공유성 힘이 반응의 위치 선택성을 어떻게 완벽하게 통제할 수 있는지를 극적으로 보여준 사례다.

이와 유사한 접근법으로 Chang 연구팀은 루테늄 촉매(C3)를 사용하여 벤질 C–H 결합에 대한 선택적 아미드화 반응을 달성했다.[참고문헌 11] 이들은 1,10-페난트롤린 리간드를 포함하는 촉매를 활용했는데, 여기서도 선택성 조절의 핵심 적인 역할은 파이–파이 상호작용이 수행했다. DFT 계산 을 통해 촉매의 페난트롤린 골격(회색)과 기질의 방향족 고리(노란색)가 파이–파이 상호작용을 통해 서로 단단히 결합함을 확인했다[그림 4, TS-2]. 이 상호작용 은 단순히 위치를 유도하는 것을 넘어, 반응이 진행되는 전이상태를 6각형 의자(chair-like) 모양의 특정 형태로 고정시켰다. 이처럼 고정된 기하학적 구조는 활성 중간체 가 오직 벤질 C–H 결합에만 접근하도록 만들었고, 경쟁 반응인 3차 C–H 아미드화 경로를 압도적으로 억제하여 20:1이 넘는 높은 선택성을 이끌어냈다. 이는 파이–파이 상호작용이 전환 상태의 형태 자체를 제어하여 선택성을 획기적으로 높일 수 있음을 증명한 연구라 할 수 있다.


3.  탄소–산소 결합 형성 반응에서의 선택성 조절

 

알코올과 에터로 대표되는 탄소–산소 결합은 단순한 작용기를 넘어, 생리활성 물질의 구조적 정체성과 기능을 결정짓는 핵심 요소다. 이러한 탄소-산소 결합을 입체선택 적으로 도입하기 위한 전략 중 하나로, 탄소–탄소 이중결합(C=C)에 산소를 정밀하게 도입하는 비대칭 산화 반응이 발전해 왔다. 이 반응은 새로운 입체중심의 형성과 동시에 높은 거울상 선택성을 요구하며, 단순한 입체장애만으로는 원하는 입체제어를 달성하기 어렵다.[참고문헌 12] π–π 상호작용과 같은 약한 비공유성 인력이 이러한 한계를 극복할 수 있는 설계 요소로 작용함이 밝혀지며, 선택성 제어에 대한 기존의 접근을 확장시켰다. 아래의 사례는 이 상호작용이 분자 배열을 어떻게 정밀하게 조절하여, 탄소-산소결합 형성의 입체선택성을 이끌어내는지를 잘 보여준다.

Xu 연구팀은 기존 비대칭 다이하이드록실화 반응에서 낮은 선택성이 문제였던 1,1-이치환된 알켄을 대상으로, 특별히 설계된 이중기능성(bifunctional) 리간드를 사용했다[그림 5].[참고문헌 13] 이 리간드는 킨코나 알칼로이드(Cin- chona alkaloid)를 기반으로 하며, 이 리간드의 두 퀴놀린 고리(회색)는 기질인 알켄의 방향족 고리(노란색)와 샌드위치처럼 겹쳐지는 전이상태를 형성한다. 이러한 정교 한 파이–파이 상호작용은 기질의 위치를 정확하게 고정시켰고, 오스뮴 촉매가 기질의 한쪽 면에만 접근하도록 유도했다. 그 결과, 기존의 한계를 뛰어넘어 99%의 높은 수율과 82%에 달하는 높은 거울상 선택성(ee)을 달성했다. 이 사례는 약한 파이-상호작용이 분자 인식의 핵심적인 요소로 작용하여, 까다로운 비대칭 반응의 선택성을 한 단계 끌어올리는 강력한 도구가 될 수 있음을 보여준다.

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결 론

 

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요약하자면, π–π 상호작용은 유기반응에서 미세한 선택성을 유도하는 핵심적인 비공유성 인력으로 떠오르고 있다. 본문에서 소개된 다양한 탄소–탄소, 탄소–질소, 탄소–산소 결합 형성 반응 사례들은, π–π 겹침 상호작용을 활용 함으로써 기존 접근으로는 구현하기 어려웠던 정밀한 선택성을 실현한 예들이다. 특히 이 상호작용은 전하에 의존하지 않고도, 반응물 또는 촉매의 방향족 구조 설계만으로 자연스럽게 유도할 수 있다는 점에서 매우 실용적이다.

계산화학의 발전은 π–π 상호작용과 같은 약한 비공유성 인력을 정량적으로 분석할 수 있는 강력한 도구를 제공하 고 있다. 특히 전이상태에서의 방향족 고리 간 거리 측정이나, NCI (Non-Covalent Interaction) 분석을 통해 이러한 상호작용의 존재와 기여를 시각적이고 수치적으로 파악할 수 있다[그림 6].[참고문헌 14] 예를 들어, edge-to-face 배열에서 약 3.0 Å 이하의 고리 간 거리가 유지되고, 해당 부위에서 집중적인 NCI 영역이 관찰될 경우, π–π 상호작용이 전이 상태의 입체적 배열과 반응 경로에 유의미한 영향을 미치고 있음을 강하게 시사한다. 다만 이러한 약한 상호작용은 실험적으로 직접 검출하거나 정량화 하기가 여전히 어렵다는 한계가 있다.[참고문헌 15] 향후에는 π–π 겸침작용의 기여를 명확히 분리해 관찰할 수 있는 정밀한 분광 분석 기법이나, 기질 구조를 체계적으로 변화시키며 작용 메커니즘을 밝혀내는 탐색 전략이 개발된다면, 이 약한 인력의 역할을 보다 구체적으로 규명할 수 있을 것이다.

이러한 흐름 속에서 π–π 상호작용은 단순한 입체 유도 요소를 넘어, 정밀한 분자 인식과 반응 경로 제어를 동시에 실현할 수 있는 설계 도구로 자리매김할 것이다. 특히 약한 인력을 기반으로 한 선택성 조절은 기존의 전하 기반 또는 입체 기반 전략과 차별화된 방향을 제시하며, 유기합성의 정밀도와 예측 가능성을 한층 높일 수 있는 잠재력을 지닌다. 앞으로의 연구는 이 상호작용의 역할을 더욱 정교하게 해석하고, 새로운 반응 설계의 출발점으로 삼는 데에 집중 될 것으로 전망된다. 


참고문헌

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이정효 Jeonghyo Lee


•  California State University, San Bernardino 화학과, 학사(2011.1– 2014.6)

•  University of Michigan, Ann Arbor 의약화학과, 박사(2014.9– 2019.5, 지도교수: Pavel Nagorny)

•  KAIST 자연과학 연구소, 박사후 연구원(2019.6–2020.12, 지도교수: 장석복)

•  IBS 분자활성 촉매반응 연구단, 박사후 연구원(2021.1– 2023.2, 지도교수: 장석복)

•  한양대학교 화학과 조교수(2023.3- 현재)

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