근접 유도 기반 차세대 모달리티 연구팀(2025년 6월호)
- 洪均 梁
- 20시간 전
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최종 수정일: 3시간 전
대전광역시 유성구 가정로 141 한국화학연구원 E1
042) 860-7045
한국화학연구원 신약정보기술연구센터 근접 유도 기반 차세대 모달리티 연구팀은 “단백질-단백질 근접 유도 저분자 화합물 개발 및 차세대 키메릭 모달리티 원천기술 확보를 통해 혁신 신약 파이프라인을 구축하여 국내 제약 산업의 글로벌 경쟁력 강화에 기여”를 목표로 연구를 수행하고 있다. 표적 단백질 저해제 개발 노하우를 바탕으로 표적 단백질 분해를 유도하는 프로탁(PROTAC) 및 분자 접착 분해제(MGD)를 개발 중이며, 다양한 근접 유도 기반 키메릭 모달리티 개발에 대한 연구도 수행 중이다. 현재 연구팀은 황종연 박 사를 중심으로 5명의 책임연구원, 3명의 선임연구원, 1명의 연구원으로 구성되어 있다.
1. 연구 분야 소개
유기합성 기반의 저분자 의약품은 주로 질병유발 단백질과 결합을 통해 비정상적 기능을 저해하는 역할을 한다. 실제로 다양한 질환에서 높은 치료 효과를 나타내며 오랫동안 신약 개발의 중심을 차지해 왔으나, 한계점 또한 존재한다. 우선, 부족한 표적 특이성으로 인한 부작용 및 장기간 투여시 세포 변이로 인한 내성 문제가 있다. 또한, 암, 희귀·난치성 질환, 유전병 등 특정 질환에서 제한된 효과를 나타내며, 표적에 결합하여 저해를 유도하기 때문에 지속적인 효과를 위해서는 고용량 투여가 필요하다. 무엇보다도 가장 큰 문제는 현재까지 알려진 질병유발 단백질 약 3,000여개 중 85% 이상의 단백질이 비약물성(undruggable) 표적으로 저분자 화합물 신약개발이 어렵다는 점이다.
표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation; TPD) 기술은 세포 내 단백질 분해 시스템과 표적 단백질의 근접을 유도하여 해당 단백질을 분해하는 기술이다. 표적 단백질 기술에서는 주로 프로테오좀(Pro- teosome)과 리소좀(Lysosome)에 의한 단백질 분해를 활용한다. 본 연구팀에서는 그 중에서도 유비퀴틴- 프로테오좀 시스템(Ubiquitin-proteosome System; UPS)을 활용한 프로탁 및 분자 접착 분해제를 개발 중이다.
TPD 기술은 신약개발 분야에서 중요한 의미를 갖는다[그림 2]. 우선, TPD 기술은 단순히 단백질의 활성을 조절하는 것이 아닌 표적 단백질의 분해를 유도하기 때문에, 재생산이 이루어질 때 까지 지속적인 약효를 기대할수 있고 보다 낮은 용량 및 빈도로 투약이 가능해진다. 뿐만 아니라 단백질 분해제는 표적 단백질의 분해 후 재활용되어 또 다른 표적 단백질의 분해를 유도하기 때문에, 일종의 촉매제로 작용할 수 있어 저해제 대비 저농도에서 보다 높은 약효를 기대할 수 있다. TPD 기술의 가장 큰 혁신성은 적절한 결합 부위가 없어 저 분자로 조절이 어려웠던 비효소성, 전사인자, 스캐폴딩 단백질 등의 비약물성 질병유발 단백질의 분해가 가능하다. 이러한 혁신성에 더해 저분자 의약품의 특징인 경구 투여 가능성과 상대적으로 낮은 생산 비용을 바탕으로, TPD 기술은 바이오 의약품이 강세를 보이는 현 신약개발 연구에서 일종의 게임 체인저로 인식되어 진다.
2. 신규 E3 리가아제 리간드 개발 및 프로탁 적용 연구
유비퀴틴-프로테오좀 시스템 기반 TPD 기술의 핵심은 표적 단백질에 유비퀴틴화를 유도하는 E3 리가아제와 결합하는 바인더를 발굴하는 것이다. E3 리가아제 바인더에 표적 단백질과 결합하는 바인더를 링커를 통해 연결하면 해당 분자는 E3 리가아제와 표적 단백질의 근접을 유도하여, 표적 단백질의 폴리유 비퀴틴화(Polyubiquitination) 및 분해가 일어난다. 이러한 기술을 프로탁(PROteolysis-TArgeting Chimera, PROTAC)이라고 한다[그림 3].
본 연구팀은 세레블론(Cereblon, CRBN)이라는 E3 리가아제의 신규 바인더 TD-106 개발에 성공하였다[그림 4]. TD-106은 세레블론을통해 전사인자 단백질 IKZF1, IKZF3를 분해하며, 다발성 골수종 세포의증식을 억제하였다. TD-106 바인더와 BRD4 단백질 바인더를 연결하여 개발한 PROTAC 화합물은 표적BRD4 단백질을 효과적으로 분해하여 전립선암 세포의 성장을 억제함을 확인하였다. TD-106은 현재 국내 제약사에 기술 이전되어 프로탁 및 분자 접착 분해제 개발에 활발히 활용되고 있다.
3. BTK 분해 프로탁 개발 연구
본 연구팀은 B세포 수용체 신호전달에 관여하는 BTK(Bruton’s Tyrosine Kinase) 단백질을 표적하는 새로운 경구 투여 PROTAC 개발에 성공하였다[그림 5]. 기존 BTK 저해제는 C481 돌연변이가 일어났을 때 약물에 대한 저항성이 발생하는데 반해, 본 연구팀에서 개발한 PROTAC은 야생형(WT) 및 다양한 돌연변이 BTK 단백질을 효과적으로 분해하였으며, 세포 및 동물 실험에서 BTK 저해제보다 뛰어난 항암 효과를 나타냈다. 해당 화합물은 국내 제약사인 유빅스 테라퓨틱스(Ubix Therapeutics)에 기술이전되어, 현재 재발성·불응성 B세포 림프종 치료제로 국내와 미국에서 임상1상 연구가 진행중이다.
4. GSPT1 표적 분자 접착 분해제 개발 연구 분자 접착 분해제(Molecular Glue Degrader; MGD)는 PROTAC과 동일한 단백질 분해 메커니즘을 갖는 약물이나, 표적 단백질(E3 리가아제 및 분해 표적) 바인더와 링커가 별도로 존재하지 않는다는 차이점 이 있다. 따라서 PROTAC 대비 분자량이 적어 상대적으로 우수한 약물성을 기대할 수 있으며, 표적 단백질 바인더가 필요하지 않기 때문에 분자 접착 분해제는 결합 부위가 존재하지 않는 단백질을 분해할 수 있다는 장점이 있다. 본 연구팀에서는 단백질 번역을 조절하는 단백질인 GSPT1(G1 to S phase transition pro- tein 1)을 분해하는 분자 접착 분해제 TD-522를 개발하였다[그림 6]. TD-522는 앞서 개발한 신규 세레블 론 바인더 TD-106을 바탕으로 개발되었으며, GSPT1을 효과적으로 분해할 뿐만 아니라 세포 및 동물 수준에서 강력한 세포 독성 및 종양 억제 효과를 확인하였다. 해당 분자 접착 분해제는 급성 골수성 백혈병 및 미만성 거대 B세포 림프종 치료제 후보물질로서 국내 제약사에 기술 이전 되어 신약 개발 연구가 이루어지 고 있다.
한국화학연구원
신약정보기술연구센터 근접 유도 기반 차세대 모달리티 연구팀
황종연 연구책임자
한국화학연구원 신약정보기술연구센터
한국화학연구원 황종연 박사는 전북대학교 화학과에서 학사 학위를 취득하고, 서강대학교 화학과에서 석사 및 박사 학위를 취득하였다. 이후 St. Jude Children's Research Hospital에서 박사후연구원으로 재직하였다. 2011년부터 2013년까 지 한국파스퇴르연구소에서 선임연구원으로 재직 후 2013년부터 현재까지 한국
화학연구원 책임연구원 및 UST-KRICT School 교수로 재직 중이다.
저분자 저해제 및 표적 단백질 분해제 발굴을 위한 의약화학 연구를 수행 중이며, 관련 기술이전 11건 및 논문 56편을 발표하였다. 2024년 대한민국 국민포장을 비롯하여 2021년 대한화학회 기술진보상, 2019년 보건복지부 장관상 및 충북도지사상을 수상하였다.
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