대전광역시 유성구 대학로 291, KAIST 자연과학대학 화학과 E6-4, 5109호
042) 350-2826
miheelim@kaist.ac.kr
https://sites.google.com/site/miheelimlab
KAIST 금속신경단백질화학 연구단(연구단장: KAIST 화학과 임미희 교수)의 연구 분야는 생무기화학, 화학 생물학, 의약화학 및 신경과학 분야이다. 연구단의 연구 목표는 [그림 1]에 보이는 단백질, 신경전달물질, 산화 스트레스 및 염증 매개체로 구성된 금속 관련 생체 내 네트워크가 알츠하이머 질환과 파킨슨병을 포함한 치매와 어떻게 연관되어 있는지 확인하고, 그 이해를 통해 질환의 효과적인 치료제 및 진단제를 개발하기 위한 방향을 제시하는 것이다. 이러한 목표는 (i) 원자·분자 수준에서 복잡하고 상호적으로 연결되어 있는 질환의 발병 기전을 규명하고, (ii) 금속, 다양한 단백질 및 신경전달물질과 같은 다른 분자들 사이의 복잡한 네트워크의 이해를 통해 소분자 기반 또는 단백질 기반 멀티태스킹 화학도구, 치료제 및 진단제로 개발하고 자 하는 것이다[그림 2]. 연구단의 연구원과 학생들은 합성 화학(유기 합성 및 무기 합성), 생물 물리적 방법(핵자기 공명분석법, 전자 상자기성 공명분석법, 적외선 분광법, 원편광 이색성 분광법, 자외선-가시 광선 분광법, 질량 분석 및 X-선 결정학), 생화학 및 생물학적 방법(생화학적 분석, 포유류 세포 배양/분석 그리고 생체 내 실험) 등의 지식을 습득하고 다양한 전문 분야에 진출하고 있다.
그림 1. KAIST 금속신경단백질화학 연구단의 최종 연구 목표 [Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2475; Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 310; Chem. Rev. 2019, 119, 1221; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 3930; Coord. Chem. Rev. 2023, 478, 214978]
그림 2. KAIST 금속신경단백질화학 연구단의 다학제간 연구 접근
Project 1. 금속-아밀로이드 펩타이드 또는 단백질 착물과 신경퇴화와의 연관성 규명
신경퇴행성질환에 금속-아밀로이드 펩타이드 또는 단백질 착물이 직접적으로 관여하는 것을 규명하기 위해 KAIST 금속신경단백질화학 연구단은 이들을 표적으로 할 수 있는 화학도구를 개발해 왔다. 특히, 금속(구리 혹은 아연)-아밀로이드 착물과 알츠하이머병의 병리와의 연관성을 규명하기 위해, 연구단은 금속-아밀로이드 착물을 표적으로 삼고 이들의 반응성(응집 및 활성 산소종 생성 등)을 제어할 수 있는 소분자 화합물 기반 화학도구 개발에 성공하였다[그림 3]. 합리적인 구조 또는 구조 메커니즘 기반 설계 전략에 따라 연구단은 체외 및 생체 내에서 금속-아밀로이드 착물을 표적화하고 조절하는 화학 시약을 성공적으로 개발하였다. 이러한 화학 도구를 알츠하이머 질환 마우스에 투여한 결과 금속-아밀로이드 착물의 양이 감소하고 인지 결함이 개선되었다. 더 나아가, 연구단은 레독스 활성을 가진 금속(예, Cu(II))과 아밀로이드 착물을 특정하게 타깃하고 산소와의 반응성을 이용해 금속-아밀로이드 착물의 화학적 변형시켜 독성을 조절할 수 있는 화학 도구 개발도 최근에 성공적으로 이뤘다[그림 4]. 이러한 연구 결과는 금속-아밀로이드 착물이 알츠하이머 질환의 병리와 직접적으로 연관되어 있음을 명확하게 증명하였다.
그림 3. 알츠하이머 질환 뇌에서 금속-아밀로이드 착물을 표적하여 반응성을 조절하고 인지능력을 향상시키는 소분자 화합물 기반 화학도구 개발
그림 4. 알츠하이머 질환 뇌에서 발견되는 구리-아밀로이드 착물을 표적하여 화학적 변형을 유도하여 반응성을 조절할 수 있는 화학도구 개발. 개발된 화학도구를 이용해 구리-산소 화학을 유도해서 아밀로이드-베타 펩타이드의 화학적 변형 성공 하였음 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2020, 117, 5160].
Project 2. 신경퇴행성질환 뇌신경계 내 새로운 금속-단백질-단백질 상호작용 네트워크 발굴 및 정립
KAIST 금속신경단백질화학 연구단은 신경 퇴화와 관련된 신경독성과 금속 이온 및 단백질이나 신경전달 물질과 같은 생체 분자 그리고 뇌에 존재하는 아밀로이드성 단백질 간의 상호작용을 규명하기 위해 많은 노력을 하고 있다[그림 1]. 연구단은 생무기적, 생화학적 그리고 생물리학적 방법을 통해 다양한 단백질과 금속 이온, 아밀로이드성 단백질, 또는 그 둘 모두의 직접적인 상호작용과 이에 따른 아밀로이드성 단백질의 응집 경로 및 독성에 대한 영향을 규명하고 있다.
연구단은 아주 최근에 알츠하이머 질환 발병 기전 내 금속에 의한 신경전달물질의 구조 및 기능 변화에 관련된 새로운 역할을 세계 최초로 규명하였다[그림 5]. 알츠하이머병 병적 요인으로 인해 생성된 신경전달물질 소마토 스테틴* 응집체는 수용체에 더이상 결합할 수 없는 것을 증명하였으며, 이는 신경전달물질로서의 본연의 역할을 잃은 것으로 해석되었다. 더 나아가, 소마토스테틴 자체 또한 금속의 유무에 따라 아밀로이드-베타의 응집 경로를 바꾸고 독성 개선 효과를 보았다. 소마토스테틴은 금속-아밀로이드-베타 응집체를 무정형으로 만들어 세포막과의 상호작용을 저해시키고 그에 따라 세포 독성을 완화할 수 있다. 본 연구단은 알츠하이머병 발병 기작 내 소마토스테틴의 새로운 역할을 최초로 제안했다. 따라서 아밀로이드 베타와 금속 등 복잡하게 얽혀있는 치매 네트워크의 새로운 바이오마커를 발굴하는 데에 실마리를 제시해 주었다.
* Somatostatin, a peptide hormone regulating the endocrine system with the potential to induce hyperactivity-induced excitotoxicity
그림 5. 금속-소마토스테틴 착물 형성, 금속-소마토스테틴-아밀로이드-베타 복합체 형성, 그로인한 소마토스테틴의 구조 및 아밀로이드-베타 응집 경로에 미치는 영향 분석 [Nat. Chem. 2022, 14, 1021]
Projcet 3. 다중 위험 인자들 조절가능한 멀티태스킹치료제 후보군 개발
우리는 알츠하이머 질환의 치료 후보 물질로서 소분자 화합물(금속 중심 네트워크를 강조하며 여러 방면으로 표적가능한 치료제)의 발견에 대해 새로운 방향을 제시하고 다중 병적 요소들(금속, 금속이 없거나 금속에 결합된 잘못 접힌 단백질과 활성 산소종 등)을 표적하고 그들의 반응성을 동시에 조절할 수 있는 멀티태스킹 소분자 화합물 개발 가능성을 증명해 오고 있습니다[그림 6]. 특히, 아주 작은 화학구조에 치환기를 간단히 도입하여 화학적 성질(레독스 성질 및 병적 요소들과 상호작용 등)의 변화시켜 알츠하이머병 다중 위험인자들 타깃하고 조절할 수 있는 화합물 개발에 필요한 최소 설계 원리(Minimalist Design Principle)을 정립하였다[그림 6]. 연구단은 정립된 원리에 맞는 소분자 화합물의 체외 및 체내 효능성을 증명하면서 신약 후보군을 발굴하고 있다.
그림 6. 다중 위험 인자들 또는 선택적 둘 또는 그 이상 인자들을 조절가능한 소분자 화합물 개발 [J.Am.Chem.Soc.2014,136, 299; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14785; Nat. Commun. 2016, 7, 13115; Chem. Rev. 2019, 119, 1221; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8183]
임미희 연구단장
KAIST 화학과 교수
연구단을 이끌고 있는 임미희 KAIST 교수는 이화여자대학교 화학과에서 학사(1999)를 졸업하고 동 대학원에서 생무기화학 전공으로 석사(2001) 학위를 취득하 였다. 미네소타대학 화학과 방문 연구원(2001-2002) 이후 메사추세츠 공과대학(MIT) 화학과에서 무기화학 전공으로 박사(2006) 학위를 취득하였다. 이후 캘리포니아 공과 대학(Caltech)에서 박사 후 연구원(2006-2008)으로 근무하다 2008년 미시간 대학교(University of Michigan) 화학과 및 생명과학연구소 조교수로 독립적인 연구 활동을 시작하였다. 2013년 UNIST 화학과, 2018년 KAIST 화학과로 이직하여 현재 KAIST 지정석좌교수로 재직 중에 있다. 2022년부터 리더(창의)연구지원사업에 선정되어 KAIST 금속신경단백질화학 연구단을 이끌면서 인간 뇌 속 금속-단백질 및 금속-단백질-단백질 상호작용으로 이루어진 네트워크를 새롭게 발굴하고 신경퇴화와의 연관성 규명에 대한 연구를 진행하고 있다. 우수 연구업적을 기반으로 국내·외에서‘올해의 여성과학기술인상’,‘에쓰-오일 차세대과학자상’,‘Asian Biological In- organic Chemistry (AsBIC) James Hoeschele Award’,‘Society of Biological Inorganic Chemistry (SBIC) Early Career Award’,‘한국을 빛낼 젊은 과학자 30인’선정,‘KCS-Wiley 젊은화학자상’등을 수 상하였다. 현재 학계 기여도로『Frontiers in Chemical Biology』저널 전문편집장,『Dalton Transactions』 저널 부편집장,『Accounts of Chemical Research』,『Chem』,『ACS Central Science』,『Chemical Sci- ence』,『Chemical Communications』,『ACS Applied Bio Materials』,『Journal of Inorganic Biochem- istry』,『Metallomics』등 자문편집위원으로 위촉되어 활동하고 있다. 또한 국내외 전문 활동(대통령직속 국가 과학기술자문회의 자문위원 및 생명의료전문위원, 대한화학회 기획이사 및 국제협력이사, 대한화학회 무기화학 분과회 총무, 홍보 및 재무간사, 한국연구재단 기초연구본부화학 전문위원, 한국과학기술한림원 여성과학자위 원회 위원, SBIC Council Committee; IUPAC Inorganic Chemistry Division Member; Royal Society of Chemistry Fellow 및 한국대표 등 역할을 충실히 수행하고 있다.
Comments