단일원자 삭제: 골격 편집의 태동(재발견)

9시간 전

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김묘정 | 연세대학교 화학과 조교수, myokim@yonsei.ac.kr

서 론

분자의 구조는 물리적·화학적 성질과 기능을 결정하는 핵심 요소로, 유기합성에서는 원하는 구조를 효율적으로 구축하고 변환하기 위한 다양한 전략이 발전해 왔다. 최근 에는 분자의 주변부 작용기를 변환하는 것을 넘어, 핵심 골 격 자체를 직접 재구성하는 골격 편집(skeletal editing)이 새로운 합성 전략으로 주목받고 있다. 골격 편집은 분자를 구성하는 원자의 삽입, 삭제, 또는 교환을 통해 분자의 원 자 조성과 연결 방식을 변화시켜 기존 합성 전략으로는 구 현하기 어려운 분자 골격 간 전환을 가능하게 한다. 이러한 특성으로 인해 골격 편집은 이미 합성된 복잡한 분자의 후 기 단계 분자 편집(late-stage molecular editing)은 물 론, 핵심 골격을 변형하여 생물학적 활성을 유지하거나 개 선한 유사 구조를 설계하는 스캐폴드 호핑(scaffold hop-ping)의 핵심 전략으로 활용되며 빠르게 발전하고 있다.1

이 가운데 단일원자 삭제(single-atom deletion)는 분 자 골격을 구성하는 특정 원자 하나를 선택적으로 제거하 고, 그 원자에 결합되어 있던 인접 원자들을 서로 연결함으로써 원자 수가 하나 감소한 새로운 골격으로 전환하는 방 법이다[그림 1]. 최근에는 다양한 원소를 대상으로 한 단일 원자 삭제 전략이 활발히 개발되면서 적용 범위가 빠르게 확대되고 있다. 본 총설에서는 최근 개발된 단일원자 삭제 기반 골격 편집 전략을 제거되는 원자의 종류에 따라 질소, 탄소, 산소 및 황 원자 삭제로 구분하여 소개하고자 한다. 이때 고전적인 골격 재배열 반응이나 단순한 고리 크기의 변화와는 구별되는 현대적 의미의 골격 편집 전략에 초점 을 맞추며, 본 개념이 정립되고 본격적으로 한 분야로서 괄 목할 만한 발전을 이루기 시작한 시점을 중심으로 대표적 인 연구들을 소개하고자 한다.

본 론

1. 질소 원자 삭제(N deletion)

질소 원자 삭제(N deletion)는 분자 골격을 구성하는 질소 원자 하나를 선택적으로 제거하고, 원래 질소에 결 합해 있던 탄소 원자 사이에 새로운 결합을 형성함으로써 원자 수가 하나 감소한 골격을 구축하는 전략이다. 현재 까지 개발된 대부분의 질소 원자 삭제 반응은 이소디아젠 (isodiazene) 중간체의 형성과 질소 기체(N₂)의 방출을 기반으로 진행된다. 이 과정에서 생성되는 탄소 중심 라 디칼이 재결합하면서 고리 축소 또는 새로운 탄소 골격이 형성된다. 이소디아젠 중간체를 생성하는 다양한 전구체 와 반응은 이전부터 보고되어 왔으며, 하이드라진 유도체의 산화와 N-니트로소디벤질아민(N-nitrosodibenzy-lamine)의 환원 등이 대표적인 예이다.2, 3 그러나 이러한 초기 접근법들은 기질과 반응 조건의 적용 범위가 제한적 이거나, 일부 경우 유해한 시약과 번거로운 전구체 합성 을 필요로 하였다.

질소 원자 삭제가 현대적인 골격 편집 전략으로 발전한 것은 2021년에 보고된 일련의 연구를 계기로 본격화되었 다. Levin 연구진은 아노머릭 아마이드(anomeric amide, AA)를 이용하여 이차 아민으로부터 하나의 원자가 감소 한 탄소 골격으로 전환하는 반응을 개발하였다[그림 2A].4 같은 해 Lu 연구진은 설파모일 아자이드(sulfamoyl azide)를 이용한 질소 원자 삭제 반응을 보고하였으며[그 림 2B],5 이어 Antonchick 연구진은 Koser 시약(hy-droxy(tosyloxy)iodobenzene, HTIB)과 암모늄 카바메 이트(ammonium carbamate)를 이용하여 피롤리딘으 로부터 입체특이적으로 다치환 사이클로뷰테인을 합성하 는 고리 축소 반응을 개발함으로써, 질소 원자 삭제 과정 에서 출발 물질의 입체정보를 효과적으로유지할 수 있음 을 입증하였다[그림 2C].6 이들 연구는 서로 다른 전구체 를 사용하면서도 공통적으로 이소디아젠 중간체를 거쳐 질소 원자 삭제를 구현하였으며, 이후 다양한 질소 원자 삭제 전략이 개발되는 기반을 마련하였다.

이후 질소 원자 삭제 전략은 반응의 실용성과 적용 범위를 중심으로 빠르게 발전하고 있다. 보다 간단하고 취 급이 용이한 활성화 시약을 이용한 질소 원자 삭제 반응이 개발되어 반응 조건과 기질 범위가 크게 확대되었으며[그 림 2D],7 가시광을 이용하여 비활성 이차 아민으로부터 직접 질소 원자를 제거하는 광화학적 전략도 보고되면서 적용 범위가 더욱 넓어지고 있다.8 한편 아노머릭 아마이 드를 활용하는 질소 원자 삭제 전략은 합성 방법론을 넘어 para-치환 벤젠의 바이오아이소스테어인 bicyclo [1.1.1]pentane (BCP)의 합성[그림 2E]9 및 분자기계 연 구에 널리 활용되는 로탁세인(rotaxane)의 합성,10 복잡 한 천연물의 전합성11에 성공적으로 적용되기도 했다. 이 러한 사례들은 질소 원자 삭제가 복잡한 분자의 골격을 재 설계할 수 있는 범용적인 전략으로 발전하고 있음을 보여 준다.

2. 탄소 원자 삭제(C deletion)

탄소 원자 삭제(C deletion)는 분자 골격을 구성하는 특 정 탄소 원자 하나를 선택적으로 제거하여 원자 수가 하나 감소한 새로운 골격으로 전환하는 골격 편집 전략이다. 대 표적인 예로 Favorskii 재배열이나 탈카보닐화(decar-bonylation)와 같은 고전적인 반응에서도 탄소 원자 하나 가 제거되면서 골격이 변화하는 사례를 찾아볼 수 있다.1

최근에는 이러한 변환을 골격 편집의 관점에서 재조명하 고, 복잡한 분자에서 특정 탄소 원자의 삭제를 정밀하게 구 현하는 새로운 전략들이 활발히 개발되고 있다.

현대적인 탄소 원자 삭제 기반 골격 편집은 2022년 Levin 연구진의 연구를 통해 본격적으로 발전하기 시작하 였다[그림 3A].12 연구진은 퀴놀린 N-옥사이드에 390 nm 의 빛을 조사하여 선택적인 광화학적 결합 절단을 유도하 고, 이어지는 산 촉진 재배열을 통해 퀴놀린 골격을 N-아 실인돌로 전환하였다. 이 반응은 7원환 벤즈옥사제핀 (benzoxazepine) 중간체를 거쳐 진행되는 것으로 제안되 었으며, 결과적으로 탄소 원자 하나가 제거되면서 6원환 헤테로아렌이 5원환 골격으로 전환된다. 이는 헤테로방향 족 골격에서 탄소 원자를 제거하여 새로운 골격으로 전환 한 대표적인 현대적 탄소 삭제 전략으로, 단일원자 삭제를 이용한 스캐폴드 호핑의 가능성을 제시하였다. 같은 해 Sarpong 연구진은 피리미딘을 피라졸로 전환하는 형식적 탄소 삭제 반응을 보고하였다[그림 3B].13 이 반응은 친전 자적으로 활성화된 피리미딘으로부터 Zincke형 고리 열 린 이민 중간체를 형성한 뒤, 고리 재구성과 암모니아 제거 를 거쳐 새로운 헤테로고리를 구축하는 전략이다. 이는 고 리 열림과 재조합을 이용하여 형식적인 탄소 삭제를 구현 함으로써 현대적인 탄소 원자 삭제 전략의 개념과 적용 범위를 더욱 확장하였다.

이후 2025년 Levin 연구진은 앞선 광화학적 고리열림 과정을 기반으로, 외부 탄소 포획제(carbon-atom scav-enger)를 이용한 위치다변적(regiodivergent) 탄소 삭제 전략의 개발에도 성공하였다[그림 3C].14 서로 다른 탄소 포획제를 이용하여 광화학적으로 생성된 고리 열린 중간 체를 포획함으로써 동일한 퀴놀린 유도체로부터 C2 또는 C3 탄소를 선택적으로 제거할 수 있었으며, 탄소 삭제의 위치 선택성을 외부 시약으로 제어할 수 있음을 처음으로 보여주었다.

한편 포화 골격을 대상으로 한 탄소 원자 삭제 전략도 보 고되었다. 2023년 Morandi 연구진은 락탐 골격의 카보닐 탄소를 선택적으로 제거하는 새로운 반응을 개발하였다 [그림 3D].15 연구진은 N-헤테로고리카벤(NHC)이 배위된 Ni(0) 착물을 락탐의 C(O)–N 결합에 산화적으로 첨가한 뒤, 탈카보닐화(decarbonylation)를 거쳐 고리형 유기니 켈(organonickel) 중간체를 형성하였다. 생성된 중간체는 양성자화 또는 다양한 결합 형성 반응을 통해 탄소 원자가 하나 감소한 고리형 아민 또는 기능화된 골격으로 전환될 수 있었다. 이 연구는 전이금속 매개 탄소 원자 삭제와 후 속 기능화를 연계하여 포화 고리 골격의 축소와 다양한 전 환을 구현하였다는 의미가 있다. 최근에는 Dixon 연구진이 포화 락탐에서 형식적인 메틸렌(CH₂) 삭제를 개발함으 로써, 카보닐 탄소뿐 아니라 골격 내부의 sp3 탄소까지 탄 소 원자 삭제의 대상을 확장하였다.16

3. 산소, 황 원자 삭제(O, S deletions)

질소와 탄소 원자 삭제에 비해 산소, 황 등 다른 원소의 선택적 제거는 아직 보고된 사례가 많지 않다. 그러나 최근 에는 헤테로원자가 분자 골격의 일부를 구성하는 화합물 에서해당 원자를 선택적으로 제거하고 새로운 C–C 결합 을 형성하는 전략이 잇달아 보고되면서, 단일원자 삭제 기 반 골격 편집의 적용 범위가 다양한 원소로 확대되고 있다. 산소 원자 삭제(O deletion)는 비교적 최근에 등장한 단일원자 삭제 전략이다. 그 이전인 2017년 Cao와 Shi 연구진은 니켈 촉매를 이용하여 선형 디벤질에테르 (dibenzyl ether)의 C–O 결합을 절단하고 새로운 C–C 결합을 형성하는 탈산소화 반응을 보고하였다.17 비록 이 연구는 골격 편집이나 원자 삭제의 개념으로 제시되지는 않았지만, C–O 결합 절단과 C–C 결합 형성을 통해 골격 을 재구성한다는 점에서 이후 산소 원자 삭제 전략의 개 념적 토대를 제공하였다. 한편 전형 원소(main-group element) 복합체에서도 산소 원자 삭제 전략이 보고되어 왔으며, 최근 Hicks 연구진은 이를 유기분자의 골격 편집 에 적용하여, 잔텐(xanthene)과 디아릴 에테르(diaryl ether)를 각각 플루오렌(fluorene)과 바이페닐(biphenyl) 골격으로 전환하는 산소 원자 삭제 전략을 개발하기도 했다[그림 4A].18

황 원자 삭제(S deletion)의 경우 방향족 C-S 결합의 절단을 기반으로 한 반응이 일찍부터 알려져 있었으나19, 반응 과정에서 생성되는 금속 설파이드 중간체가 매우 안정하여 촉매 턴오버(turnover)를 저해하므로, 일반적으 로 전이금속을 당량 이상 사용해야 하는 한계가 존재했다. 이를 극복한 대표적인 사례로 2025년 Liu 연구진은 니켈 촉매를 이용한 환원적 탈황 교차결합 반응을 보고하였다 [그림 4B].20 이 반응에서는 두 개의 C–S 결합이 순차적으 로 절단된 후 새로운 C–C 결합이 형성되어 황 원자가 제 거된, 축소된 탄소 골격으로 전환된다. 이 연구는 황 원자 를 선택적으로 제거하면서 분자 골격을 직접 재구성할 수 있음을 보여준 촉매적 황 원자 삭제 전략이라는 점에서 큰 의의가 있다.

산소 및 황 원자 삭제는 아직 질소와 탄소 원자 삭제만 큼 일반화되지는 않았지만, 최근 다양한 반응 전략이 개 발되면서 적용 가능한 원소와 분자 골격이 점차 확대되고 있다. 이러한 연구들은 헤테로원자를 선택적으로 제거하 는 동시에 새로운 C–C 결합을 형성하여 분자의 구조와 전 자적 성질을 함께 재설계할 수 있음을 보여준다. 앞으로 다양한 원소를 대상으로 한 단일원자 삭제 전략이 지속적 으로 개발된다면, 골격 편집의 적용 범위는 더욱 넓어지 고 복잡한 분자의 정밀한 구조 변환을 위한 새로운 합성 전략으로 발전할 것으로 기대된다.

결 론

본 총설에서는 단일원자 골격 편집 전략 가운데 특정 원 자 하나를 선택적으로 제거하는 원자 삭제 반응의 최근 발 전을 살펴보았다. 질소 원자 삭제는 이소디아젠 형성과 질 소 기체 방출을 기반으로 다양한 응용이 가능한 성숙한 반 응 플랫폼으로 발전하였으며, 탄소 원자 삭제는 광화학적 헤테로아렌 전환, Zincke형 골격 재구성 및 탄소 포획제 도입을 통해 삭제 위치까지 정밀하게 제어할 수 있는 수준으로 발전하였다. 또한 최근에는 산소와 황 등 다양한 원소 로 적용 범위가 확대되면서 단일원자 삭제 기반 골격 편집 은 빠르게 발전하는 연구 분야로 부상하고 있다.

그러나 단일원자 삭제 기반 골격 편집이 더욱 보편적인 합성 전략으로 확고히 자리 잡기 위해서는 아직 해결해야 할 과제도 남아있다. 현재까지 보고된 반응들은 적용 가능 한 기질과 제거 가능한 원소의 범위가 여전히 제한적이며, 삭제 위치의 선택성과 일반성 또한 충분하지 않은 경우가 많다. 앞으로 이러한 한계가 극복되고 보다 다양한 분자 골 격에 적용 가능한 원자 삭제 전략이 개발된다면, 단일원자 삭제는 분자 골격을 정밀하게 재설계할 수 있는 강력한 합 성 도구로 더욱 발전할 것으로 기대된다. 나아가 의약화학 과 기능성 분자 개발에서 분자 골격을 효율적으로 다양화 할 수 있는 핵심 합성 전략으로 자리매김할 것으로 전망된다.

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