단일원자 삽입: 골격 편집의 도약(역주행)

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읽기 쉬운 총설 · PROJECT Ⅳ

원자 하나 고쳐 쓰는 화학, 분자 골격 편집 2

단일원자 삽입: 골격 편집의 도약(역주행)

정원진 | GIST 화학과 교수, wjchung@gist.ac.kr

서론

분자의 핵심 뼈대를 직접 수정하는 ‘골격 편집’은 최근 유기합성 분야에서 매우 각광받는 주제이다. 작은 단위부터 차례로 쌓아 올리는 번거로운 다단계 공정을 거치는 기존 방식에 비해, 골격 편집은 이미 완성된 분자에 특정 원자 하나만을 삭제, 삽입, 치환하는 단일 원자 단위의 조율을 가능케 한다. 이러한 기법은 생리활성물질의 약효를 극대화하는 세밀한 구조 조정 과정을 획기적으로 단축할 수 있어 신약 개발 분야에서 큰 관심을 받고 있다.

2010년대 중반에 교토 대학의 Yorimitsu는 “aromatic metamorphosis”라는 용어와 함께 방향족 고리 골격에 원자를 삽입(insertion), 제거(removal), 치환(substitution)하는 전략을 제시하였고,^1,2 이 전략은 2020년대 초반에 시카고 대학의 Levin에 의해 단일원자 골격 편집(single-atom skeletal editing)이라는 개념으로 다듬어지며 활발하게 연구되는 인기 분야로 자리 잡았다.^3,4 이후 불과 5년 사이에 쏟아져 나온 놀라운 결과들 중, 본 총설에서는 지난 호의 삭제(deletion) 반응에 이어 삽입(insertion) 반응을 정리하여 소개하고자 한다. 단일 원자가 분자 골격에 삽입되는 형태는 그동안 Beckmann,⁵ Baeyer-Villiger,⁶ Schmidt⁷ 등 몇 가지 전통적인 반응에서만 제한적으로 알려져 있었으나, 이제는 현대 유기합성의 발전 덕분에 안정한 방향족 고리의 골격조차 단일 원자 수준에서 변환할 수 있게 되었다. 여느 합성법처럼 대부분의 골격 편집 반응이 기질의 치환기 패턴에 제약이 있지만, 본 총설에서는 내부 골격의 변화에 집중할 수 있도록 기질의 외곽 치환기를 생략하여 표현하였다.

본론

1. 탄소 원자 삽입(C insertion)

방향족 고리 골격에 탄소 원자 유닛을 삽입하는 반응의 가장 오래된 기록은 무려 1881년으로 거슬러 올라가며,⁸ 이는 앞서 언급한 Beckmann, Baeyer-Villiger, Schmidt의 연구보다도 이전이다. Ciamician과 Dennstedt는 5각고리 피롤의 π 전자 밀도가 높은 2번, 3번 탄소 사이에 고활성 화학종인 카벤을 첨가하면 6각고리 피리딘으로 확장할 수 있다는 사실을 발견하였다[그림 1]. 클로로포름을 염기로 처리하여 쉽게 생성되는 염화카벤은 할로젠 이탈기가 있어 사이클로프로판 형성 후 고리 열림과 제거 반응을 거쳐 방향족성을 재구성하게 된다. 이처럼 이탈기가 있는 카벤의 반응은, 현대에 들어 세련된 카벤 전구체가 개발되고 활성법이 발전했을 뿐 아니라 할로젠 외의 다양한 이탈기도 적용할 수 있게 되면서 단일 탄소 원자 삽입의 가장 흔한 형태가 되었다. Bonge-Hansen은 할로다이아조 화합물과 전이금속 촉매를 활용하여 인돌의 고리 확장을 구현하였고,⁹ Levin과 Ball은 할로다이아지린의 열적, 광화학적 활성을 통해 온화한 범용 단일 탄소 원자 삽입 조건을 확립하여 유용성을 크게 높였다.^10,11 이후 Xu, Sharma, Han 등에 의해 도입되는 치환기의 종류가 다채로워졌고, 특히 황 이탈기의 사용이 돋보인다.^12-14 Glorius는 고리 확장 후 쉽게 변환할 수 있는 작용기를 남기는 디자인으로 구조의 다양성을 더욱 넓혔다.¹⁵ 근래에는 Shida와 Pang이 전기화학을 이용하여 기질, 시약, 중간체를 산화함으로써 이탈기가 없는 일반적인 카벤을 적용할 수 있게 하는 등 반응 기전이 다변화되었다.^16,17

그림 1. 카벤을 활용한 Ciamician-Dennstedt 방식의 단일 탄소 원자 삽입 반응

피롤/인돌 외의 기질에도 단일 탄소 원자를 삽입하는 반응이 다수 보고되었으며, 주골격 구조의 특성에 따라 새로운 전략들이 개발되었다[그림 2]. 질소가 하나 더 있는 1,2-다이아졸 형태에 Levin의 할로다이아지린을 적용했을 때, 기존 기전에 의해 예상되는 위치가 아닌 두 질소 원자 사이에 탄소 유닛이 첨가되었다.¹⁸ 삼각고리 형성 대신 π 계 외부에 있는 2번 질소의 전자쌍과 카벤이 먼저 반응한 뒤, 고리 열림과 닫힘 과정을 거쳐 외부 탄소가 내부로 이동하며 1,3-다이아진으로 변환되는 것으로 밝혀졌다. 질소를 포함하지 않고 탄소로만 이루어진 방향족 고리에 단일 탄소 원자를 삽입하는 것도 가능하다. Sarlah는 광화학적 [4+2] 고리화첨가 반응을 통해 아렌의 방향족성을 임시로 제한한 뒤, 남은 알켄을 사이클로프로판화하고 원골격을 복원함으로써, 단일 벤젠 고리에 제한되었던 Buchner 반응을 나프탈렌으로 확장하였다.^19,20 Lee는 독특한 이고리 아렌인 아줄렌에 구리 촉매를 적용했을 때 기존에 알려진 외곽 기능화와 달리 중심 탄소 골격에 카벤이 삽입됨을 발견하였다.²¹ Glorius는 광산화환원촉매의 단일 전자 기전을 활용하여 인덴 구조에 특화된 반응 플랫폼을 구축하였다.²²

그림 2. 단일 탄소 원자 삽입 반응의 다양한 형태

2. 질소 원자 삽입(N insertion)

기본적인 단일 질소 원자 삽입은 카벤 대신 나이트렌을 활용한 Ciamician-Dennstedt 방식으로 구현되었다[그림 3]. 이때 나이트렌의 높은 친전자성으로 인해 인돌의 N-H 결합과의 적합성이 문제였는데, Morandi는 반응 후 자연스럽게 제거되는 TBS 보호기를 도입함으로써 이를 해결하였고,²³ 인덴에까지 적용하였다.²⁴ 이후 LHMDS를 염기와 질소원으로 사용하여 N-H 인돌과 피롤을 직접 변환할 수 있게 되었다.²⁵ 근래에 Sharma는 화학선택성이 매우 뛰어난 설페닐나이트렌을 다수 고안하여 N-H 보호 없이 반응 수행이 가능하게 했으며, 인돌뿐 아니라 피롤과 이미다졸로 범위를 확장하고,²⁶ 온화한 광반응 조건으로까지 발전시켰다.²⁷ 유사하게 Alcarazo는 비산화성 설포나이트렌 전구체인 N-(설포니오)설필이민 시약을 디자인하였다.²⁸ 전기화학적 산화를 이용하면 복잡한 나이트렌 전구체 대신 암모니아 또는 암모늄염을 단일 질소원으로 바로 사용할 수 있다. Ackermann은 보호된 인돌에,²⁹ Cheng은 인덴에 각각 적용하였고,³⁰ Choi는 전기화학 조건에서 아자이드를 질소원으로 활성화하는 고효율 Mn 촉매를 개발하였다.³¹

그림 3. 나이트렌을 활용한 Ciamician-Dennstedt 방식의 단일 질소 원자 삽입 반응

5각고리의 π 결합에 삽입하는 형태에서 벗어난 반응 또한 다수 보고되었다[그림 4]. Chung은 분자 내 나이트렌 전구체로 활용하려던 나이트로소기가 예상치 않게 3번 위치로 전이하며 기존과 다른 1,4-위치 선택성을 제공하는 독특한 기전을 발견하였다.³² 또한 6각 방향족 고리에서도 단일 질소 원자 삽입 반응이 개발되었고, Ghiazza, Zheng, Wei에 의해 피리딘과 아레놀을 7각고리로 확장할 수 있게 되었다.^33-35

그림 4. 단일 질소 원자 삽입 반응의 다양한 형태

활성화할 π 결합이 없는 지방족 기질에서도 새로운 질소 원자 삽입 반응성이 관찰되었다[그림 5]. Lu와 Levin이 기존의 질소 삭제 반응 조건을 라디칼 중간체 안정화가 어려운 포화 질소 헤테로고리에 적용하였을 때, 아이소다이아젠 중간체에서 질소 가스가 제거되지 못하고 재배열하여 6각고리로 확장되는 현상이 발견되었다.^36,37 케톤 화합물도 많이 연구되었는데, 대표적으로 Shin은 카보닐 α-위치에 다이아조 구조를 도입하여 재배열하는 전략을 보고하였다.³⁸ 근래에 Koh는 전기화학적으로 벤질 자리를 산화하여 질소 원자 삽입에 성공하였다.³⁹

그림 5. 지방족 고리의 단일 질소 원자 삽입 반응

3. 붕소, 규소, 산소 원자 삽입(B, Si, O insertion)

탄소와 질소 외에도 다양한 헤테로원자의 삽입 반응이 개발되었다[그림 6]. 그중 가장 활발하게 연구된 것은 합성적 유용성이 뛰어난 붕소 화합물을 얻는 붕소 원자 삽입이다. 일찍부터 Yorimitsu가 Ni, Li 등을 사용하여 벤조퓨란과 인돌의 1-2번 결합 활성화를 선도하였고,^40,41 이 반응은 근래에 Feng과 Wu에 의해 Fe 촉매를 쓰거나 금속을 쓰지 않는 더욱 유용한 조건으로 발전하였다.^42,43 Dong은 지방족 에테르에 붕소를 삽입하는 Ni 촉매 반응을 구현하였고,⁴⁴ Ye는 광산화환원을 적용하여 황을 포함하는 헤테로고리로의 확장에 성공하였다.⁴⁵ 또한 Yorimitsu와 Wei는 각각 Li과 Ni을 활용하여 규소 원자를 도입하였고,^46,47 Sarlah는 탈방향족성 [4+2] 첨가 반응을 통해 산소 원자를 삽입하였다.⁴⁸

그림 6. 단일 붕소, 규소, 산소 원자 삽입 예시

결론

Ciamician과 Dennstedt가 피롤을 피리딘으로 확장한 지 무려 130년이 넘게 지나서야 단일 탄소 원자 삽입 반응의 가치가 재조명되었다. 과거에는 가혹한 조건에서 생성되는 염화카벤에 의존할 수밖에 없어 그다지 주목받지 못했지만, 유기합성이 급격하게 발전한 현대에 이르러 다이아조/다이아지린 전구체, 전이금속 및 열/광화학/전기화학적 활성법, 초원자가 아이오딘/황 기반 이탈기 등의 정교한 선택지를 활용하여 유용한 합성법으로 탈바꿈하였다. 이러한 단일원자 골격 편집은 불과 몇 년 사이에 폭발적인 관심을 끌며 합성 분야의 큰 화제가 되었고, 수많은 연구자들이 뛰어들어 눈을 사로잡는 기전과 감탄을 자아내는 반응을 쏟아내고 있다. 단일원자 삽입 또한 다양한 헤테로원자로 범위가 확장되며 골격 편집의 주요 영역으로 자리 잡았다. 이는 분자 구조를 원자 단위로 구상하는 원초적인 사고방식이 유기합성화학자들의 지적 흥미를 자극한 결과이다. 어느새 대세로 떠오른 분야의 도약을 실시간으로 직관할 생각에 벌써 설레고 기대가 된다.

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