빛으로 여는 새로운 탄소–탄소 결합의 세계: Metallaphotoredox촉매를 통한 C(sp³)–C(sp³) 교차결합 활성화 전략

洪均梁
방금 전
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동방선 | 서강대학교 화학과 조교수, dongbang@sogang.ac.kr

서 론

유기화학에서 탄소–탄소 결합 형성은 새로운 물질의 구 조와 기능을 설계하는 데 핵심적인 반응이다.1 특히 평면적 인 C(sp2)–C(sp2) 결합을 넘어 입체적 다양성을 갖춘 C(sp3)–C(sp3) 결합을 구현하는 기술은 현대 합성화학의 가장 흥미 로운 도전 중 하나로 꼽힌다. 의약품, 농약, 기능성 소재 등 실제 응용 분야에서도 C(sp3) 결합은 생체적합성과 물리화 학적 안정성을 동시에 높여주기 때문에, 이를 효율적으로 구축할 수 있는 전략의 중요성은 점점 커지고 있다 2

그러나 기존의 전이금속 촉매 반응들은 대부분 평면적인 sp2 탄소 중심에서 최적화되어 있어, 같은 반응 조건을 적 용하게되면 sp3 중심에서는 산화적 첨가가 느려진다는 점, β-수소 제거(β-hydride elimination) 반응의 가능성, 그 리고 라디칼 부반응 등으로 인해 효율이 급격히 떨어졌다.3 이러한 많은 의약품들이 C(sp2)의 교차결합의 합성적 용이 성을 기반으로 만들어졌으며, 이러한 반응성의 제약은 “Flatland 문제(flatland problem)”로도 불리며, 평면적 반 응 패러다임을 넘어서는 새로운 접근이 요구되었다.4

최근 등장한 금속–광촉매촉매 반응(metallaphotore-dox catalysis)는 이러한 한계를 극복하기 위한 혁신적인 전략으로 주목받고 있다. 이 개념은 금속 촉매와 가시광 광촉매를 결합하여, 금속의 정교한 결합 형성 능력과 광촉매 의 단일전자 전달(single-electron transfer, SET) 혹은 에 너지 전이(Energy Transfer, EnT)특성을 조화롭게 활용한 다.5 빛을 흡수한 광촉매가 유기 전구체를 1전자 산화/환원 혹은 에너지 전이 과정을 통해 라디칼을 만들면, 금속 중심 이 이를 포착하여 새로운 C–C 결합을 형성하는 방식이다. 즉, metallaphotoredox catalysis는 기존의 2전자 교차결 합이 다루지 못했던 영역을 ‘빛과 라디칼 화학과 금속 촉매 화학의 장점을 융합하여, 이전에는 접근이 어려웠던 sp3–sp3 결합 형성을 가능하게 하게 한다[그림 1].

본 론

Metallaphotoredox 반응의 핵심은 알킬 라디칼 생성 과 금속 중심 포획 후 커플링 파트너와의 정교한 조율하에 일어난다는 점인데, 광촉매는 들뜬 상태에서 강력한 산화 제/환원제 혹은 광감각제로 작용하여 유기 전구체로부터 알킬 라디칼을 발생시키며, 이는 금속 촉매와 결합하여 새로운 결합 형성 경로를 따른다. 따라서 광촉매와 금속 촉 매는 서로의 산화 · 환원 사이클을 보완하며 전자 흐름을 순 환시킨다.

C(sp3)–C(sp3) 결합을 효율적으로 유도하기 위해 사용된 알킬 라디칼 활성화 전략은 크게 다섯 가지 경로로 구분할 수 있다. 각 경로는 라디칼 생성의 원리와 금속 사이클로의 진입 방식이 다르며, 이를 이용하면 새로운 반응 설계의 지 침이 된다[그림 2].6

1.1. 전이금속 환원 활성화형[그림 2.1, 그룹 1]

(pseudo)할라이드 전구체가 금속에 의해 환원되어 라디 칼로 전환되는 방식이다. Propargylic, allylic 혹은 ben-zylic(pseudo)halide 들은 주로 Pd에 의해서 환원되지만, 더 환원이 어려운 비활성화 알킬 할라이드(unactivated alkyl halide)들은 보다 전자친화성이 높은 Ni이 많이 활용 되며, β-수소 제거가 억제되고, 비활성 알킬할라이드에서 도 반응성을 확보할 수 있다. CF₃ 와 같은 특징적인 알킬 전 구체는 주로 Cu 를 이용해 환원된 것이 보고된 바가 많다. 이 전략을 통해 1°, 2°, 3° 알킬 중심 간의 결합이 실현된 논 문들이 보고된 바가 있다.

1. 2. 광산화 활성화형[그림 2.2, 그룹 2]

산화가 가능한 작용기(아민, 실릴기, 카복실산 등)가 분 자 내에 있으면 광촉매에 의해 직접 산화되어 직접 라디칼 로 전환될 수 있다. 대표적으로, 아민의 N을 산화시키게 되면, 그 옆의 α-아미노 C–H 결합이 활성화되어 탄소중 심 라디칼이 형성되는 반응이 있는데, 빛을 받은 Ir 혹은 Ru 기반 광촉매가 아민을 산화시켜 α-아미노 라디칼을 생성하고, 이 라디칼이 금속 중심에서 알킬 브로마이드와 결합해 새로운 sp3–sp3 결합을 형성한다.

1. 3. HAT/XAT 기반 라디칼 생성형[그림 2.3, 그룹 3]

수소 원자 전달(HAT) 또는 할로젠 원자 전달(XAT)을 통해 직접 라디칼을 만드는 접근 또한 많이 발표되었다. 예를들어 quinuclidine,또는 bromine radical 등이 HAT 매개체로 작용해 특정 C–H 결합을 선택적으로 절단 하고, 생성된 알킬 라디칼은 금속과 반응해 결합을 형성 할 수도 있다. 이 방식은 사전 기능화가 필요 없는 직접적C–H 결합 활성화로, 원자경제성과 기질 다양성 측면에서 큰 장점을 가진다.

1. 4. 활성화기 부착형[그림 2.4, 그룹 4]

비활성 전구체를 광활성화 가능한 작용기로 변환한 뒤 생성되는 라디칼을 반응시키는 방식 또한 도입되었다. 예 를들어, 카복실산을 N-hydroxyphthalimide(NHPI) 에 스터로 변환하면 단일전자 환원 후 탈탄산(decarboxyla-tion) 과정을 통해 라디칼을 얻을 수 있다. 또한 아민을 Katritzky salt로 전환하는 경우, 환원 과정에서 알킬 라 디칼과 피리딘이 동시에 형성되어 반응이 진행된다. 이러 한 전처리형 접근은 안정성과 재현성을 높이며, 구조적으 로 복잡한 기질에도 적용 가능하다.

1. 5. 광감응 분해형[그림 2.5, 그룹 5]

과산화물, 요오도아세테이트 등 광감응성 전구체가 빛 에 의해 직접 분해되어 라디칼을 생성할 수도 있는데, 이 과정은 금속의 산화 · 환원 상태 변화와 무관하게 진행될 수 있어, 금속·광 조합을 자유롭게 설계할 수 있다는 장점 이 있다.

2. 다양한 조합의 알킬–알킬 교차결합 연구 사례와 메커니즘적 발전

앞서 소개한 전이금속 환원 활성화형, 광산화 활성화형, HAT/XAT 기반형, 활성화기 부착형, 그리고 광감응 분해 형 등 다양한 알킬 전구체의 활성화 전략들은 각기 다른 전자 흐름을 기반으로 하면서도, 서로 조합될 때 시너지 를 발휘한다. 이러한 전략들의 유기적 결합은 C(sp³)–C(sp³) 결합 형성의 영역의 합성적 가능성을 비약적으로 확장시켰으며, 실제로 여러 대표 연구들이 이러한 조합적 활성화 모드를 활용해 새로운 형태의 라디칼 교차결합을 구현해왔다.

대표적으로 Xiao와 Alper은 금속 환원 활성화형과 광는 단일전자 환원을 통해 allyl 라디칼을 형성함으로써, 두 라디칼 간의 정밀한 결합이 가능해졌다.

MacMillan 연구진은 금속 환원 활성화형과 HAT 기반 형 (1+3형) 을 융합하여, 비활성화된 알킬 할라이드와 C–H 기질 간의 Ni/Ir 교차결합을 보고하였다[그림 4].8 이 반응에서는 Ni 촉매가 다양한 알킬 전자친화체를 환원시 키고, Ir 광촉매가 quinuclidine을 산화시켜 선택적으로 α-아미노 C–H 결합을 절단한다. 생성된 라디칼이 Ni 사 이클 내에서 비활성 알킬 브로마이드와 결합함으로써, 사 전 기능화 없이 C–H 결합을 직접 교차결합에 참여시키는 혁신적 전략이 완성되었다.

Koh 연구팀은 금속 환원 활성화형과 활성화기 부착형 (1+4형)의 조합을 통해, 알킬 요오드화물과 피리디늄 염 간의 탈아민 교차결합을 보고하였다[그림 5].9 피리디늄염 간의 탈아민 교차결합을 보고하였다[그림 5].9 피리디늄 염은 아민으로부터 유래한 활성화기로, 이는 아민을 교차 결합 반응의 친전자체로 사용하기 어렵다는 통념을 깨는 반응에 해당한다. 빛에 의해 유도된 환원 과정에서 탈아민 분해와 알킬 라디칼 생성이 동시에 일어나며, 생성된 라디칼은 Ni(II)–알킬 종에 결합해 최종적으로 C–C 결합을 형성한다.

한편 Stahl 연구진은 광감응 분해형과 HAT 기반형 (3+5형) 을 접목해, 위의 예들처럼 단일전자 전이에 의한 라디칼 형성이 아닌 삼중항 에너지 전이(triplet energy transfer)를 이용한 새로운 경로를 제시했다[그림 6].10 과 산화물로부터 알콕시 라디칼이 생성되고, 이 라디칼이 β- 절단을 거쳐 메틸 라디칼을 형성하거나, 동시에 C–H 결 합에서 HAT를 유도한다. 이렇게 생성된 두 종류의 라디 칼이 Ni 사이클에서 결합하면서, 다양한 의약 유사 화합 물의 C(sp3)–H 결합을 정밀하게 메틸화할 수 있었다.

마지막으로, MacMillan 연구진은 금속 환원 활성화형 과 광산화 활성화형 (1+2형)의 조합을 구리 촉매로 확장 해, 카복실산으로부터 CF3 라디칼을 생성하고 Cu(III)의 환원적 제거를 통해 C–CF3 결합을 형성하는 전략을 제시 했다[그림 7].11 이 반응은 단순 알킬산뿐 아니라 2°, 3° 카 복실산 및 천연물 유도체에도 적용 가능해, trifluo-romethyl화 반응의 새로운 표준으로 자리 잡았다.

이처럼 서로 다른 활성화 전략의 교차 조합은 metal-laphotoredox 시스템을 단순한 촉매 기술을 넘어, 빛과 금속이 전자 흐름으로 대화하는 정교한 합성 플랫폼으로 진화시켰다.

3. 현재의 한계와 향후 과제

Metallaphotoredox 촉매 반응은 C(sp3)–C(sp3) 결합 형성의 새로운 가능성을 열었지만, 여전히 해결해야 할 과 제들이 남아 있다.

우선 라디칼 생성과 결합 과정의 정밀 제어가 필요하다. 생성된 알킬 라디칼은 반응성이 높아 금속 중심에 포획되 기 전에 소멸되거나, 상호 결합(homocoupling)으로 이 어질 위험이 크다. 이를 방지하려면 반응속도와 전자 흐 름을 정밀하게 제어할 수 있는 촉매 설계가 요구된다. 특 히 각 단계—라디칼 포획, 산화적 첨가, 환원적 제거—의 동역학적 규명이 이루어진다면, 아직 미흡한 2°–2° 혹은 3°–3° 결합 형성의 발전에 중요한 단서를 제공할 것이다. 둘째, 광촉매의 산화 · 환원 전위 조절 한계가 있다. 특정 기질 활성화에 필요한 전위범위를 벗어나면 라디칼 생성 이 어려워지며, 선택성도 급격히 떨어진다. 이를 해결하 기 위해 보다 넓은 전위창(potential window)을 지닌 금 속–유기 광촉매와, 전위 조율이 가능한 복합 금속계(dual-metal systems)의 개발이 활발히 진행되고 있다.

셋째, 스케일업 문제이다. 실험실에서는 효율적이던 반 응이, 빛의 투과 깊이 · 금속 촉매 안정성 · 라디칼 재결합 등의 이유로 대량 반응 조건에서는 효율이 떨어진다. 이 를 보완하기 위해 유동식 반응기(flow reactor)를 이용한 연속 광화학 공정이 주목받고 있으며, 산업화 가능성을 높 이는 대안으로 평가된다.

또한 비대칭 C(sp3)–C(sp3) 결합 반응의 실현도 남은 과 제다. 다중 입체중심을 제어하기 위해 금속–광촉매 협동 작용을 입체선택적으로 조율할 수 있는 리간드 설계가 요 구되며, Pd, Ni, Cu 외에 Fe, Co 등 저비용 · 지속가능 금 속이나 비금속 광촉매로의 전환 또한 중요한 연구 방향으 로 떠오르고 있다.

이처럼 기술적 과제가 여전히 존재하지만, metallapho-toredox 촉매 반응은 이미 새로운 화학적 언어를 창조한 플랫폼으로 자리 잡았다. 특히 복잡한 생리활성 화합물이 나 의약 유도체의 후기 변형(late-stage functionaliza-tion)에서 그 잠재력은 이제 막 본격적으로 드러나고 있다.

결 론

Metallaphotoredox 촉매 반응은 단일전자 라디칼 화 학과 전이금속 촉매 반응을 융합하여, 평면적인 반응 패러 다임을 넘어선 3차원적 합성 공간을 열었다. 이 기술이 직 면한 한계들이 극복된다면, 우리는 훨씬 더 넓은 화학적 공 간(chemical space), 즉 기존에 접근이 어려웠던 의약품, 농약, 고기능성 소재 분자의 구조 영역에 도달할 수 있을 것이다. 이는 단순히 새로운 결합을 만드는 기술의 진보가 아니라, 유기 분자 설계의 사고방식을 “플랫랜드(Flat-land)”로부터 해방시키는 전환점이기도 하다.

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동방선 Sun Dongbang

• 고려대학교 화학과, 학사(2007. 3 - 2011.8)

• 고려대학교 화학과, 석사(2011. 9 - 2013.8 지도교수 : 김종승)

• 예일대학교 화학과, 박사(2015. 9 - 2020.12 지도교수 : Jonathan A. Ellman)

• 프린스턴대학교 화학과, 박사후 연구원(2020.12 - 2023.1 지도교수 : Abigail G. Doyle)

• 서강대학교 화학과 조교수(2023.3-현재)