생성물 예측에서 불순물 예측까지: AI 기반 유기반응 예측의 발전

2시간 전
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김희정, 김선빈, 김지환, 정준영* | 국민대학교 화학과 조교수, jjoung@kookmin.ac.kr

서 론

유기반응 예측은 신약 개발, 유무기 소재 합성, 화학 공정 최적화 등 다양한 산업 분야에서 핵심적인 과제로 자리 잡 고 있다. 생성물 구조, 반응 경로, 선택성, 수율, 부반응 발 생 가능성 등을 사전에 예측할 수 있다면, 실험에 소요되는 시간과 비용을 획기적으로 줄이고 보다 효율적인 합성 전 략을 수립할 수 있다.

전통적으로 유기반응 예측은 반응 메커니즘과 작용기 변환에 관한 전문가의 경험적인 지식에 의존해 왔다. 이를 모 방한 규칙 기반(rule-based) 접근법은 미리 정의된 반응 규 칙을 데이터베이스화하고, 주어진 기질에 적합한 규칙을 탐 색하는 방식으로 작동한다. 이러한 접근법은 일반적인 반 응 유형에 대해서는 높은 정확도를 보이지만, 새로운 반응 유형이나 희귀한 반응에 대한 일반화 능력이 제한적이다. 또한 방대한 반응 규칙 데이터베이스를 지속적으로 관리해 야 하고, 복잡한 다단계 합성 경로의 경우 결국 전문가가 직 접 가이드하는 방식에 의존할 수밖에 없어 유지 및 관리 비용이 크고 자동화에 한계가 존재한다.

최근 머신러닝(machine learning) 및 딥러닝(deep learning) 기술의 발전은 이러한 한계를 극복할 수 있는 새로운 패러다임을 제시하고 있다. 대규모 반응 데이터로 부터 패턴을 학습하는 데이터 기반 접근법은 전문가 지식 없이도 복잡한 반응성을 모델링할 수 있으며, 특히 그래 프 신경망(GNN)과 트랜스포머(Transformer) 아키텍처 를 중심으로 빠른 성능 향상이 이루어지고 있다. 공개 특허 데이터베이스인 USPTO(United States Patent and Trademark Office)를 비롯한 대규모 반응 데이터셋은 이 러한 발전의 토대가 되었으며, 생성물 예측(forward pre-diction)과 역합성(retrosynthesis) 분야에서는 높은 정 확도를 보고하는 모델들이 등장하고 있다. 그러나 생성물 예측 분야의 괄목할 만한 성과에도 불구하고 부반응 및 불 순물 예측 분야는 여전히 상대적으로 연구가 부족한 상황 이며, 이는 단순한 연구 우선순위의 문제가 아니라 데이터 와 평가 방법론의 부족에서 비롯된 구조적 한계와도 밀접 하게 관련되어 있다[그림 1]. 본 글에서는 유기반응 예측 분야의 전반적인 방법론과 연구 동향을 소개하고, 생성물 예측 분야의 발전에도 불구하고 여전히 해결되지 않은 부 반응· 불순물 예측의 한계와 향후 연구 방향을 살펴보고 자 한다.

본 론

1. 유기 반응 예측의 주요 과제

데이터 기반 유기반응 예측 연구는 여러 세부 분야를 포함하며, 각 분야마다 서로 다른 방법론이 요구된다. 가장 활발히 연구되는 분야인 생성물 예측은 주어진 반응물과 시약으로부터 생성물을 예측하는 문제로 합성 계획 자동 화의 핵심 구성 요소이다. 대규모 특허 및 문헌 데이터로 학습한 모델들이 높은 정확도를 달성하고 있으며, 불확실 도 추정을 통한 신뢰 가능한 예측이 중요한 연구 방향으 로 부상하고 있다.^1,2 역합성 계획(retrosynthesis plan-ning)은 생성물 예측의 역방향 문제로, 신약 후보물질의 실현 가능한 합성 경로를 설계하는 데 직접적으로 활용된 다.^3,4,5 목표 분자를 설정하고 이를 합성할 수 있는 전구체와 반응 경로를 역추적하는 문제를 다루는 분야이며, 단 일 단계가 아닌 다단계 반응으로 확장될 경우 모델의 복 잡도와 탐색 공간이 급격히 증가하기 때문에 이를 해결하 는 방향으로 연구가 진행되고 있다.⁶ 반응 조건 예측(re-action condition prediction)은 특정 반응을 수행하기 위해 필요한 용매, 촉매, 첨가제, 온도 등의 실험 조건을 추천하거나 예측하는 것으로, 동일한 기질에서도 조건에 따라 생성물 분포가 크게 달라질 수 있기 때문에 합성 최 적화에 핵심적인 역할을 한다.⁷ 수율 예측(yield predic-tion)은 주어진 반응조건 하에서 주생성물의 수율을 수치 로 예측하는 문제이다. 고처리량 실험(high-throughput experimentation, HTE) 데이터와의 결합을 통해 최근 연구가 활성화되고 있으나,^8,9 수율에 영향을 미치는 인자 가 매우 다양하고 데이터 노이즈가 크다는 점에서 일반화 가 어렵다.

부반응 및 불순물 예측(side reaction and impurity prediction)은 주반응 외에 발생하는 부반응의 경로와 불 순물의 구조를 예측하는 문제이다. 제약 산업에서의 순도 관리, 공정 안전성 평가, 규제 대응 측면에서 실질적 중요 성이 매우 높으며, 신약의 임상실험 과정에서 ICH(Inter-national Council for Harmonisation) 가이드라인에 따라 의약품 원료물질 및 완제품의 불순물 프로파일 규명 을 의무화하고 있어 산업적 수요가 높다. 그러나 앞서 제 시한 다른 과제들에 비해 연구가 현저히 부족한 상황이며, 이는 단순히 방법론 개발의 부족함보다 학습 데이터와 벤 치마크의 부재에서 비롯된 구조적 문제라는 점에서 특히 주목할 필요가 있다. 다음 장에서는 현재 유기반응 예측 분야를 주도하고 있는 주요 방법론과 연구 동향을 살펴보 고, 이러한 접근법이 향후 부반응 및 불순물 예측으로 어 떻게 확장될 수 있는지 논의하고자 한다.

2. 유기반응 예측의 연구 동향

데이터 기반 반응 생성물 예측 방법론은 크게 one-step 방식과 two-step 방식으로 구분할 수 있다[그림 2].¹⁰ One-step 방식은 반응물로부터 생성물을 직접 예측하는 방법이 며, two-step 방식은 후보 먼저 가능한 생성물 후보를 생 성한 뒤 이를 평가하여 최종 생성물을 결정하는 방법이다.

최근 유기반응 예측 연구는 이 두 접근법을 중심으로 발전 해 왔으며, 각각의 방법은 정확도, 해석 가능성, 일반화 능 력 측면에서 서로 다른 특징을 가진다.

2.1. 규칙 기반(Rule-based) 방법

유기반응 예측의 초기 연구는 화학자가 사용하는 반응 규 칙을 컴퓨터가 활용하도록 만드는 규칙 기반 접근법에서 시 작되었다. 대표적으로 Corey는 LHASA 시스템을 통해 전 문가의 합성 지식을 컴퓨터로 구현하고자 하였으며, 이는 이후 반응 규칙 기반 방법론의 기초가 되었다.¹¹ 이러한 접 근법은 기존 반응 데이터로부터 반응 규칙을 추출한 뒤, 이 를 새로운 반응물에 적용하여 가능한 생성물을 예측한다.

최근에는 단순히 반응 규칙을 적용하는 수준을 넘어, 머 신러닝을 이용하여 수많은 템플릿 중 가장 적합한 규칙을 선택하는 방식으로 발전하였다. Segler와 Waller 등의 연 구는 신경망을 이용한 반응 규칙 선택 전략을 제안하여 규 칙 기반 접근법의 성능을 크게 향상시켰다.¹² 이러한 방법 은 일반적으로 후보 생성물을 먼저 생성한 뒤 이를 평가하 는 two-step 방식으로 작동한다.

규칙 기반 방법의 가장 큰 장점은 예측 결과를 특정 반 응 규칙과 직접 연결할 수 있어 해석이 쉽고, 화학적으로 타당한 생성물을 생성할 가능성이 높다는 점이다. 그러나 새로운 반응 유형에 대해서는 사전에 정의된 적절한 규칙 이 존재하지 않을 수 있으며, 반응 규칙의 수가 증가할수 록 탐색 공간과 계산 비용도 함께 증가한다는 한계가 있다. 이러한 이유로 최근에는 데이터로부터 반응성을 직접 학 습하는 그래프 기반 및 sequence 기반 방법들이 연구의 중심으로 자리 잡고 있다.

2.2. 그래프 기반(Graph-based) 방법

그래프 기반 방법은 분자를 원자(노드)와 결합(엣지)으 로 구성된 그래프로 표현하고 이를 이용하여 반응성을 학 습하는 접근법이다.^13,14 분자의 구조 정보를 직접 활용할 수 있기 때문에, 고정된 반응 규칙에 의존하는 규칙 기반 방법보다 새로운 반응 유형에 대한 일반화 가능성이 높다. 특히 그래프 신경망(Graph Neural Network, GNN)의 발전과 함께 원자 수준에서 반응 중심을 예측하는 연구가 활발히 진행되었다.

초기의 그래프 기반 모델은 반응 중심(reaction cen-ter)이 되는 결합의 형성 및 절단을 예측하는 데 초점을 두 었다. Coley 등은 원자 수준의 반응성을 학습하여 반응 중 심을 예측하는 방법을 제안하였으며,^15,16 이후 그래프 신 경망을 활용하여 반응 전후의 구조 변화를 직접 학습하는 연구들이 등장하였다. 이러한 접근법은 별도의 반응 템플릿 없이도 생성물을 예측할 수 있어 규칙 기반 방법의 한 계를 극복할 수 있음을 보여주었다.

최근에는 생성물 구조 예측을 넘어 반응 과정에서 일어 나는 전자 이동 자체를 예측하려는 시도가 등장하고 있다. NERF(Non-autoregressive Electron Redistribution Framework)는 반응을 전자 재분배 문제로 정의하여 전자 이동을 간접적으로 예측하는 방법을 제시하였으며,³ Re-actron은 유기화학의 arrow-pushing 과정을 학습함으로 써 반응 메커니즘을 보다 명시적으로 표현하고자 하였다.¹⁷ 또한 FlowER(Flow matching for Electron Redistribu-tion)는 전체 반응을 한 번에 예측하는 대신 기본 반응 단계 (elementary reaction step) 수준에서 전자 재분배를 예 측함으로써 반응 메커니즘 예측을 수행하였다.¹⁸ 데이터 기반 방법의 가장 큰 장점은 반응 규칙에 의존하지 않고 원자 수준의 반응성을 직접 학습할 수 있다는 점이다. 초 기 그래프 기반 모델이 전체 반응(overall reaction)의 생 성물 예측에 초점을 두었다면, 최근의 Reactron 및 FlowER와 같은 연구들은 전자 이동과 반응 메커니즘을 직접 학습함으로써 반응 예측 결과의 화학적 해석 가능성 을 높이고자 하는 시도가 이루어지고 있다.

2.3. Sequence-generation 방법

Sequence-generation 방법은 유기반응 예측을 SMILES 문자열 간의 번역 문제로 정의하는 접근법이다. 반응물과 생성물을 각각 문자열로 표현한 뒤, 자연어 처리(Natural Language Processing, NLP)에서 사용되는 모델을 이용 하여 생성물 SMILES를 직접 생성한다. 별도의 반응 규칙이 나 후보 생성 과정을 거치지 않고 생성물을 직접 예측하기 때문에 대표적인 one-step 방식으로 분류된다.

초기의 연구는 순환 신경망(Recurrent Neural Net-work, RNN)과 장단기 기억 네트워크(Long Short-Term Memory, LSTM)를 이용한 Seq2Seq 구조를 활용하였다.

Nam과 Kim은 반응물 SMILES를 입력으로 받아 생성물 SMILES를 생성하는 신경망 모델을 제안하여, 유기반응 예측을 기계 번역 문제로 다룰 수 있음을 보여주었다.¹⁹ 이 후 트랜스포머 구조가 도입되면서 sequence 기반 방법은 큰 발전을 이루었다. Schwaller 등의 Molecular Trans-former는 self-attention 메커니즘을 활용하여 SMILES내 원자 간의 장거리 관계를 효과적으로 학습하였으며, USPTO 데이터셋에서 90% 이상의 top-1 정확도를 달성 하였다.¹ 현재는 생성물 예측 분야에서 가장 널리 사용되 는 방법 중 하나로 자리 잡고 있다.

최근에는 sequence 기반 방법과 그래프 기반 방법을 결합하려는 시도도 이루어지고 있다. 예를 들어 Graph 2SMILES는 입력 분자를 그래프로 인코딩하고 생성물은 SMILES로 출력함으로써 그래프의 구조 정보와 트랜스포 머의 생성 능력을 동시에 활용하였다.²⁰ 이러한 하이브리 드 접근법은 sequence 기반 방법의 높은 확장성과 그래 프 기반 방법의 화학적 표현력을 결합하려는 방향으로 발 전하고 있다. Sequence 기반 방법의 가장 큰 장점은 대규 모 데이터에 쉽게 적용할 수 있고 높은 예측 성능을 보인 다는 점이다. 특히 트랜스포머 기반 모델은 다양한 반응 유형에 대해 우수한 일반화 성능을 보이며, 현재 유기반응 예측 분야의 대표적인 접근법으로 활용되고 있다. 반면 분 자를 문자열로 표현하기 때문에 화학적 구조 정보가 직접 적으로 반영되지 않으며, 예측 결과의 근거를 해석하기 어 렵다는 한계가 있다. 또한 최근에는 실제로 존재하지 않거 나 화학적으로 타당하지 않은 생성물을 높은 확신도로 예 측하는 이른바 ‘환각(hallucination)’ 현상도 문제점으로 지적되고 있다.^6, ^21, ²² 이러한 현상은 모델의 신뢰성과 실험 적용 가능성에 영향을 줄 수 있어, 화학적 제약 조건을 반 영하거나 예측 결과를 검증하는 후처리 기법에 대한 연구 가 함께 진행되고 있다.

3. 부반응 및 불순물 예측의 한계와 도전 과제

생성물 예측과 역합성 분야의 모델들이 벤치마크에서 높은 정확도를 달성하고 있음에도 불구하고, 부반응 및 불 순물 예측 분야에는 표준 벤치마크나 널리 활용되는 모델 도 아직 존재하지 않는다. 이 격차는 단순히 모델 성능의 부족에서 비롯된 것이 아니라, 두 문제가 요구하는 데이터의 성격이 근본적으로 다르기 때문이다. 생성물 예측 모 델은 데이터에 기록된 결과를 학습하는 반면, 불순물 예 측은 데이터에 충분히 기록되지 않은 결과를 예측해야 한 다. 즉, 현재의 연구 격차는 알고리즘 자체보다 유기 반응 데이터가 구조적으로 가지는 한계에 있다.

첫째는 유기 반응 데이터의 선택적 보고 편향(report-ing bias) 문제이다. 유기 합성 연구는 특정 화합물의 제 조를 목표로 하기 때문에 연구자들은 원하는 생성물이 얻 어진 실험 결과를 중심으로 보고하는 경향이 있다. 반면 부반응이나 부산물에 대한 정보는 관측되더라도 체계적 으로 정리되지 않거나 누락되는 경우가 많다. 따라서 USPTO나 Reaxys와 같은 대표적인 유기반응 데이터셋 역시 주생성물 중심으로 구축되어 있으며, 이러한 데이터 로 학습된 모델은 실제 반응에서 일어나는 전체 생성물 분 포를 충분히 반영하지 못한다. 실제로 Strieth-Kalthoff 의 연구에서 유기 반응이 일어나지 않은 사례를 학습 데 이터에 포함하는 것만으로도 모델의 예측 성능을 크게 향 상시킬 수 있음을 보여주었다.²³ 그러나 부반응 생성물은 일반적으로 소량으로 존재하여 분석이 어렵고, 이를 체계 적으로 기록할 유인도 부족하기 때문에 관련 데이터 구축 은 더욱 어려운 상황이다.

두 번째는 표준 벤치마크 데이터셋의 부재이다. 역합성 분야에서의 USPTO-190나 생성물 예측 분야의 USPTO-MIT와 같이 연구자들이 공통적으로 활용하는 평가 데이 터셋이 불순물 예측 분야에는 아직 존재하지 않는다. 표준 벤치마크의 부재는 서로 다른 연구 결과를 객관적으로 비교하기 어렵게 만들며, 연구 진입 장벽을 높이고 분야 전체의 발전 속도를 저해한다. Mou는 Reaxys 데이터 마 이닝을 통해 불순물 특화 벤치마크 데이터셋 구축 워크플 로우를 제안하였고 ,²⁴ ORDerly는 Open Reaction Database(ORD)의 방대한 반응 데이터를 자동으로 추출 하고 정제하여 머신러닝 학습에 활용할 수 있도록 만든 데 이터셋 및 벤치마크로, 기존 데이터셋에서 흔히 누락되던 부생성물 정보까지 포함한 큐레이션 데이터셋을 공개하 였다.²⁵ 그러나 이러한 데이터셋이 널리 활용되는 표준 벤 치마크로 자리 잡기 위해서는 평가 지표와 프로토콜의 표 준화가 필요하다.

세 번째 한계는 “불순물” 자체에 대한 정의가 명확하지 않다는 점이다. 불순물에는 위치 이성질체, 과반응 생성 물, 열분해 산물, 시약 유래 불순물 등 서로 다른 생성 메 커니즘을 갖는 다양한 화합물이 포함된다. 따라서 어떤 화 합물을 불순물로 간주할 것인지에 대한 기준이 연구마다 다를 수 있으며, 이는 데이터 레이블링 기준의 불일치와 연구 결과 간 비교의 어려움으로 이어질 수 있다. 실제로 서로 다른 불순물 예측 연구를 비교하기 위해서는 사용된 데이터셋과 불순물 정의를 함께 검토해야 한다.

이러한 세 가지 구조적 병목 때문에, 불순물 예측 분야 에서는 새로운 알고리즘의 개발에 앞서 양질의 데이터 확 보가 선행되어야 한다는 공감대가 형성되고 있다. 특히 큐 레이션된 음성 데이터의 구축, 전자 실험노트와 연계한 실 험 데이터 수집 자동화, 그리고 불순물 특화 벤치마크의 개발이 향후 해결해야 할 핵심 과제이다[그림 3].

결 론

데이터 기반 유기반응 예측은 지난 10여 년 동안 괄목할 만한 성과를 이루었다. 규칙 기반 접근법은 전문가의 화학 지식을 반응 규칙 형태로 활용하였으며, 이후 그래프 기반 방법은 분자의 구조 정보를 직접 학습하여 반응 중심과 전 자 이동을 예측할 수 있게 되었다. 최근에는 sequence 기 반 방법이 대규모 반응 데이터와 트랜스포머 구조를 기반 으로 높은 정확도의 생성물 예측을 달성하면서 유기반응 예측 분야의 대표적인 접근법으로 자리 잡고 있다.

그러나 이러한 발전이 유기반응 예측 전 분야에 고르게 나타난 것은 아니다. 생성물 예측과 역합성 분야는 빠르게 발전한 반면, 부반응 및 불순물 예측은 여전히 초기 단계에 머물러 있다. 이는 알고리즘의 한계라기보다 데이터와 평가 체계의 부족에서 비롯된 문제로 이해되고 있다. 실제 로 현재 사용되는 대부분의 반응 데이터셋은 주생성물 중 심으로 구축되어 있으며, 부생성물과 불순물에 대한 정보 는 제한적으로만 포함하고 있다.

따라서 향후 불순물 예측 분야의 발전을 위해서는 새로 운 모델 개발뿐만 아니라 데이터 인프라 구축이 선행되어 야 한다. 고처리량 실험을 통한 체계적인 반응 데이터 수 집, 전자 실험노트를 활용한 실험 정보의 자동 축적, 그리 고 불순물 특화 벤치마크와 평가 프로토콜의 표준화가 중요한 과제로 제시되고 있다. 또한 최근에는 대형 언어 모 델(Large Language Model, LLM)과 기반 모델(founda-tion model)이 화학 분야에 빠르게 적용되고 있으며, 희 소한 데이터 환경에서도 화학 지식을 활용할 수 있는 새로 운 가능성을 보여주고 있다.

궁극적으로 유기반응 예측 연구는 단순히 주생성물을 맞 히는 단계를 넘어, 반응 과정에서 생성될 수 있는 다양한 생 성물과 불순물을 함께 예측하는 방향으로 발전할 것으로 예 상된다. 이러한 발전은 신약 개발, 공정 최적화, 화학 안전 성 평가 등 다양한 산업 분야에서 더욱 신뢰성 높은 의사결 정을 지원하는 핵심 기술로 자리 잡을 것으로 기대된다.

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