카이랄 인산 촉매 기반의 거울상 이성질체선택적 광산화환원 반응 개발

洪均梁
2일 전
4분 분량

문준수, 함민경, 권용석 | 성균관대학교 약학과 부교수, y.kwon@skku.edu

서 론

비카이랄성 출발 물질에서 거울상 이성질체 선택적으로 카이랄성 화합물을 얻기 위해서 가장 효율적이며 고도화 되어 있는 기술은 비대칭 촉매를 이용한 합성 기술이다.¹ 비대칭 촉매는 기질과 1차 상호작용을 통해 화학반응의 전 이상태 에너지를 낮추고 반응 속도를 빠르게 하는데, 이때 (R )-생성물의 합성을 위한 전이상태와 (S )-생성물의 합성 을 위한 전이상태의 에너지를 ‘비대칭’적으로 낮추어, 한 가지 거울상 이성질체를 선택적으로 얻을 수 있게 된다. 전 이상태의 에너지를 ‘비대칭’적으로 낮추기 위해 촉매의 비 대칭성이 전이상태에 잘 반영되어야 하며, 이를 위해서 많 은 경우에 촉매-기질의 2차 상호작용이 중요한 역할을 하 게 된다. 구체적으로 수소 결합, 파이-파이 상호작용, 반데 르발스 상호작용, 입체 장애 등이 복합적으로 작용하여 전 이상태 에너지 차이를 결정하게 된다.

다양한 유형의 비대칭 촉매 중, 바이놀 골격의 비대칭 인 산 촉매가 많은 비대칭 합성에 사용되고 있다. 2004년 일 본의 Akiyama 교수와 Terada 교수가 독립적으로 비대칭 인산 촉매를 개발한 이래로, 이를 이용한 수많은 성공적인 합성 사례가 보고되었다.² 특히, 2021년 노벨화학상을 수 상한 독일 막스-플랑크 연구소의 List 교수가 신규 촉매 개 발 및 합성방법 개발을 통해 큰 발전을 이루었다.³ 바이놀 의 단단한 골격과 3,3’ 위치의 큰 치환기는 기질이 결합할 수 있는 비대칭성의 공간을 만들어 내며, 기질의 거울상 이 성질체 선택적 전환을 유도한다. 이때, 인산은 브뢴스테드산 역할을 수행하여 1차 상호작용을 통해 기질의 최저 미 점유 궤도(LUMO)의 활성화를 유도한다. 더불어, 많은 경 우에 P=O의 산소가 기질과 2차 상호작용을 형성하여 촉 매의 비대칭성 전달에 도움을 주게 된다.⁴ 카이랄 인산 촉 매는 기본적인 비대칭 산 촉매 반응부터 전이금속 협동 반 응, 광화학 및 전기화학 반응에 이르기까지 다양한 비대칭 반응 개발에 활용 가능함이 보고 되었다.⁵ 특히, 지속가능 한 화학으로 주목받고 있는 광산화환원 반응에서 카이랄 인산 촉매를 활용한 반응 개발이 최근 많은 발전을 이루고 있다. 광산화환원 반응의 단일전자 전달로 생성되는 고반 응성 중간체를 카이랄 인산 촉매로 효과적으로 제어할 수 있는지가 중요한 연구적 쟁점이라고 할 수 있다. 본 총설에 서는 최근 주목 받고 있는 광산화환원 유기화학 반응 중 카 이랄 인산 촉매에 의한 거울상 이성질체 선택적 합성방법 에 대해 서술한다. 더 나아가, 중심성 카이랄 화합물 뿐만 아니라 축성 카이랄 화합물 합성으로의 확장 과정, 입체 결 정 단계에서 나타나는 촉매-기질 간 1차 및 2차 상호작용 의 중요성, 그리고 향후 발전 방향에 대해 논하고자 한다.

본 론

1. 카이랄 인산-광산화환원 촉매 병용을 통한 비대칭 Minisci형 반응

광산화환원 촉매와 카이랄 인산 촉매(CPA)의 병용을 통 한 입체 제어 연구는 2018년 Phipps 연구진이 보고한 연구에서 본격적으로 시작되었다.⁶ 전통적인 Minisci 반응은 친핵성 라디칼이 전자결핍성 헤테로아렌의 탄소–수소 결 합에 첨가되는 반응으로, 강산과 과량의 산화제를 필요로 했다. Phipps 연구진은 이리듐 광촉매를 활용하여 α-아미 노 라디칼을 온화한 조건에서 발생시키고, 이를 카이랄 인 산 촉매에 의해 활성화된 헤테로아렌에 Minisci형으로 결 합하여 피리딘 및 퀴놀린 계열에서 비대칭 탄소–수소 작용 화를 구현하였다[그림 1a]. 촉매 주기는 환원적 광촉매 주 기로 제안하였다[그림 1b]: 0) 인산 촉매 음이온의 희생적 산화에 의해서 주기 밖에서 생성된 이리듐(II) 화학종이 1) 산화·환원 활성 에스터(RAE)를 단일전자 전달(SET)로 환 원하여 라디칼 연쇄반응을 통해 이산화탄소 방출을 유도하 고 α-아미노 라디칼을 생성한 후, 2) 카이랄 인산 촉매가 헤테로아렌을 양성자화하여 전자결핍성을 증가시키고 라

디칼 친화성을 높여 α-아미노 라디칼의 헤테로아렌 첨가 를 유도한다. 3) 이후 탈양성자화를 통해 중성 라디칼이 형 성되고, 4) 들뜬 이리듐(III)*이 재산화하여 방향족성을 회 복한다. 이 경로는 순환 전압전류법 및 Stern–Volmer 소 광 실험으로 검증되었다.

이후 추가적인 연구를 통해 카이랄 인산 촉매의 이온쌍 및 수소결합 네트워크가 제공하는 카이랄 환경 속 탈양성 자화 단계에서 입체 배향이 결정된다고 제안되었다[그림 1c].⁷ 활성화된 피리딘 양이온과 카이랄 인산 촉매 음이온 사이의 강한 이온쌍이 1차 상호작용을 형성하고, 중간체의 아마이드 NH와 카이랄 인산 촉매의 P=O 산소 사이에서 2차 수소결합 네트워크를 형성하여 중간체를 안정화 한다. 이러한 복합적인 비공유성 상호작용은 중간체의 공간 배 치를 정밀하게 고정시켜, 후속 탈양성자화 단계에서 특정

입체선택적 경로로 반응이 진행되도록 유도한다고 설명하 였다. 더불어, 밀도 범함수론(DFT) 계산이 이러한 이중 활 성화 메커니즘에 의해 높은 입체선택성이 부여됨을 뒷받 침하였다. 이처럼 전기화학 및 발광 분석과 계산 화학적 근 거를 결합해 라디칼 기반에서도 높은 수준의 비대칭 제어 가 가능함을 보인 이 연구는 이후 다양한 광산화환원 촉매–카이랄 인산 촉매 병용 비대칭 반응의 발전을 촉발했다.

앞서 기술한 바와 같이 Phipps 그룹은 들뜬 이리듐(III)* 종이 중성 라디칼과의 상호작용을 통해 광촉매 주기를 닫 는 것으로 제안하였다[그림 1b]. 그러나 이후 Zhu 연구진 은 전산화학적 연구를 통해 이와 다른 시각을 보고하였다 [그림 2a].⁸ 광촉매 주기의 종결 경로에 대해 Phipps는 중 성 라디칼이 직접 이리듐(III)*에 전자를 전달한다고 제안 했으나, Zhu는 이 경로가 150 kcal/mol 이상의 불합리 한 에너지 장벽을 갖는다고 지적하며 이를 배제하였다. 대 신, 카이랄 인산 촉매 음이온이 이리듐(III)*를 환원적으로 소광하여 이리듐(II)과 카이랄 인산 촉매 라디칼이 형성되 고, 중성 라디칼에 수소 원자를 전달 (HAT)하며 카이랄 인 산 촉매의 재생성, 카이랄성을 가진 헤테로아렌이 생성되 는 광촉매 주기를 주장하였다.

이후 2019년에 Sigman 그룹과 Phipps 그룹은 다변량 선형 회귀 분석을 기반으로 신규 기질의 입체선택성을 사 전에 예측하고 이를 실험적으로 검증하는 데이터화학 연구를 보고하였다[그림 2b].⁹ 이를 통해 피리미딘(pyrimidine) 과 피라진(pyrazine) 계열로 기질 범위를 넓히는 데 성공 하였다. 이 과정에서 입체선택성 발현에 관여하는 여러 중 요한 요인들을 확인할 수 있었으며, 이를 통해 반응 메커니 즘에 대한 새로운 통찰을 제공하였다.

2. Minisci형 반응을 통한 비대칭 축 제어

중국의 Xiao 연구진은 2022년 광산화환원 촉매–카이 랄 인산 촉매 병용 전략을 이용해 축성 카이랄 헤테로 바 이아릴을 합성하는 방법을 최초로 보고하였다[그림 3a].¹⁰ 이들은 Phipps 연구진의 Minisci형 반응을 응용하여 나 프틸 피리미딘 기질의 탈대칭화를 성공적으로 수행하였으 며, 전반적인 반응 메커니즘 및 입체 결정 단계는 Phipps 의 Minisci형 반응과 유사할 것으로 보고하였다[그림 3a-1]. 또한, Stern–Volmer 소광 실험 및 순환 전압전류법을 통해 피리미딘-카이랄 인산 촉매염의 희생적 산화에 의해 서 주기 밖에서 생성된 환원 광촉매 화학종이 초기 반응을 유도할 것으로 제안하였다[그림 3a-2]. 본 전략의 가장 큰 의의는 라디칼 기반 Minisci 반응에서 단순히 중심 카이 랄성 조절에 그치지 않고, 카이랄 인산 촉매의 정밀한 1차

/2차 상호작용을 통해 축성 비대칭성까지 동시에 제어할 수 있다는 점이다. 즉, 금속 촉매 없이 온화한 조건에서 수

소결합 네트워크만으로도 축성 비대칭성을 고도로 조절할 수 있음을 입증한 사례로, 이후 전개된 광산화환원 촉매–카이랄 인산 촉매 병용을 통한 축성 비대칭 합성 연구들의 중요한 출발점이 되었다.

2025년 Xiao 연구진은 동일한 광산화환원 촉매–카이 랄 인산 촉매 전략을 비대칭 탄소–질소 축을 가진 피리미 딘 피롤 합성으로 확장하였다[그림 3b].¹¹ 메커니즘은 이 전 보고와 동일하게 작동할 것으로 제안하였으며, 이를 통 해 이 방법론이 특정 기질에 국한되지 않고 다양한 축성 골격으로 일반화가 가능함을 보여주었다. 한편, Akiyama 연구진은 2024년 연구에서 퀴놀린 인돌 기질의 동적 속도 론적 분리(Dynamic Kinetic Resolution, DKR)를 통해 축성 카이랄 화합물을 입체 선택적으로 합성하였다[그림 3c].¹² 일반적인 카이랄 인산 촉매 대신에 금속–카이랄 인 산 복합체를 사용하여 강화된 상호작용으로 높은 입체 선 택성을 보여주었다. 이는 광산화환원 촉매와 카이랄 인산 촉매 조합이 다양한 반응 전략을 수용할 수 있는 보편적 플랫폼임을 잘 보여주는 사례이다.

3. 프리델-크래프츠형 반응을 통한 비대칭성 제어

앞서 기술한 Minisci형 반응은 카이랄 인산 촉매가 헤 테로아렌을 양성자화하고 전자 결핍성을 증가시켜 반응을 유도하였다. 반면 중국의 Wang 연구진은 2019년 카이랄 인산 촉매와 광산화환원 촉매를 병용해 생성된 친핵성 α-아미노 라디칼을 산화하여 친전자성 중간체로 전환시킨 뒤 인돌 유도체에 결합시키는 전략을 보고하였다.¹³ 이러 한 ‘극성 반전’ 전략은 최근 축성 카이랄 화합물 합성 및 천연물 전합성에 성공적으로 적용되었다[그림 4a].¹⁴ 이 연구에서는 광여기된 이리듐 촉매가 N-하이드록시프탈이 미드 에스터를 환원 및 파편화하여 α-아미노 라디칼을 생 성하고, 다시 이리듐(IV) 촉매에 의해 산화되어 이민 중간 체를 생성하는 광촉매 주기를 제안하였다[그림 4b]. 카이 랄 인산 촉매는 생성된 이민 중간체와 1차 상호작용을 형 성하여 활성화하고, 아릴레졸시놀 기질과 수소결합 형태 의 2차 상호작용을 형성하여 프리델-크래프츠형 반응을 입체 선택적으로 유도함을 제안하였다. 입체 선택성의 기 원은 밀도 범함수론 연구를 통해 네 가지 입체 이성질체 전이 상태 구조를 계산하였고, 에너지가 가장 낮은 전이 상태 구조가 실험 결과와 일치하는 것을 확인함으로써 반 응 메커니즘의 타당성을 뒷받침하였다. 더 나아가 이 방법 론을 고리 축소된 나프틸이소퀴놀린 알칼로이드인 안시스 트로브레볼린 A와 B의 최초 전합성에 성공적으로 적용함 으로써 그 효과와 광범위한 적용 가능성을 보여주었다. 이 연구는 카이랄 인산 촉매–광산화환원 촉매의 이중 촉매 전 략이 중심·축 카이랄성 제어뿐 아니라 천연물 전합성에도 성공적으로 적용될 수 있음을 보여줌으로써, 이 접근법이 실용적 합성 전략으로 발전할 수 있다는 점을 부각하였다.

결 론

이번 총설에서는 광산화환원 촉매와 비대칭 인산 촉매의 협동 과정을 통한 신규 합성방법 및 카이랄 인산 촉매의 비 대칭성 전달에 중요한 역할을 하는 1차 및 2차 상호작용에 대해 기술하였다. 아직 카이랄 인산 촉매를 병용한 비대칭 단일 전자 반응은 개발 초기 단계에 머물러 있다. 가장 큰 문제는 라디칼 중간체의 높은 반응성으로 생각되며, 대체 로 카이랄 인산 촉매를 매개하지 않는 비촉매 반응으로 거 울상 이성질체 선택성이 나타나지 않는 경우가 많다. 그럼 에도 불구하고 광산화환원을 통해 생성된 α-아미노 라디 칼이 카이랄 인산 촉매를 매개로 거울상 이성질체 선택적 Minisci형 반응이 가능함을 보고하였으며, 다양한 메커니

즘 및 기질에 대한 후속 연구가 이루어졌다. 또한, α-아미 노 라디칼의 광촉매 산화를 통해 이민의 생성이 가능하고 카이랄 인산 촉매 매개로 프리델-크래프츠형 반응에서 높 은 거울상 이성질체 선택성이 달성되었다. 광산화환원 반 응은 단일 전자 전달을 매개하여 기존에 활용하지 못했던 새로운 중간체들을 반응 테이블 위에 올려 주었고, 이러한 중간체들을 비대칭 인산 촉매가 적절히 1차/2차 상호작용 을 형성하여 높은 거울상 이성질체 선택성을 달성하였다. 현재 연구 추세로 보아, 앞으로 단일 전자 전달 반응에서 카이랄 인산 촉매의 역할이 확장되는 방향으로 발전할 것 은 자명하다. 더불어, 카이랄 인산 촉매의 직접적인 광활성 활용 및 광촉매와의 하이브리드를 통한 신규 촉매 연구는 지속적으로 수행되고 있으나, 아직 개발 초기 단계이다.¹⁵ 그러나 여전히 많은 관심을 갖고 있기 때문에 지속적인 연 구를 통해 새롭고, 친환경적이며, 거울상 이성질체 선택적 인 촉매 반응이 개발되기를 바라본다.

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