특별원고-요산, 결정에서 질환으로:화학적 기원과 결정화, 관절 침착에 따른 통풍 병태생, 유전-환경 요인의 통합적 이해(2026년 10월호)

5일 전

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조성권 | 아주대학교 의과대학 약리학 교실 부교수, wontan@ajou.ac.kr

한때 통풍(痛風)은 ‘제왕의 병’으로 불렸다. 고기와 술을 풍족하게 즐기던 왕과 귀족에게 흔한 병으로 여겨졌기 때문이다. 바람만 스쳐도 아프다할 정도로 극심한 통증을 유발하는 통풍, 이 병의 원인이 되는 물질은 탄소·수소·질소·산소로 이뤄진 요산(尿酸, uric acid)이다. 요산은 두 얼굴을 가진 분자다. 퓨린이 분해된 뒤 몸 밖으로 배출되는 대사산물이면서, 혈액 속에서는 활성산소를 제거하는 중요한 항산화물질로 작용한다. 그러나 농도가 지나치게 높아지면 결정으로 굳어 관절과 조직에 쌓이고, 반대로 지나치게 낮은 경우에도 특정 유전질환이나 합병증을 일으킨다.

요산의 화학 구조에서 출발해, 요산이 어떤 조건에서 결정으로 굳어 관절에 침착되는지 살펴본다. 이어 요산의 ‘들어옴과 나감’을 조절하는 저울, 곧 요산 항상성(urate dynamics)이 유전·환경·식이 요인에 따라 어떻게 기울어지는지를 차근차근 따라가 본다.

1. ‘요산’이라는 이름에 담긴 화학

요산은 ‘요산’이라는 이름에서 그 발견의 역사를 알 수 있다. 1776년 스웨덴의 화학자 칼 빌헬름 셸레(Carl Wilhelm Scheele)는 사람의 방광·콩팥 결석에서 이 물질을 처음 분리했다. 이후 소변과 결석에서 발견되는 산성 물질이라는 뜻에서 ‘요산’, 즉 uric acid라는 이름이 붙었다. 훗날 독일의 화학자 에밀 피셔(Emil Fischer)는 요산과 그 친척 분자들이 공통된 골격을 공유한다는 사실을 밝히고, 이 골격에 ‘퓨린(purine)’이라는 이름을 붙였다. 이 말은 라틴어로 ‘순수한 요산’을 뜻하는 purum uricum에서 유래했다. 피셔는 당과 퓨린에 관한 연구 공로로 1902년 노벨 화학상을 받았다.

요산의 분자식은 C5H4N4O3이다. 육각형 고리와 오각형 고리가 붙어 있는 퓨린 골격에 세 개의 카보닐기(C=O)가 놓인 구조로, 화학적으로는 ‘퓨린-2,6,8-트리온’ 계열의 화합물이다. 흥미로운 점은 요산이 약한 산이라는 사실이다. 요산의 pKa는 약 5.4인데, 혈액의 pH는 약 7.4로 이보다 높다. 따라서 혈액 속 요산은 약 99%가 수소 이온 하나를 잃은 음이온 형태, 즉 요산염(urate)으로 존재한다. 이 요산염이 나트륨 이온 (Na⁺)과 결합해 결정화한 것이 통풍의 핵심 물질인 ‘monosodium urate monohydrate (MSU)’ 결정이다. 요산은 인체에서 퓨린 대사의 사실상 마지막 산물이다. 우리가 먹은 음식뿐 아니라 낡은 세포의 DNA·RNA, 에너지 전달에 사용된 ATP 등에서 나온 퓨린은 분해되면 서 하이포잔틴과 잔틴을 거쳐 요산으로 바뀐다. 이 마지막 두 반응을 촉진하는 효소가 잔틴 산화환원효소(xanthine oxidoreductase)이며, 임상적으로는 흔히 잔틴 산화효소 (xanthine oxidase)라고 부른다. 통풍 치료제인 알로푸리 놀과 페북소스타트는 바로 이 효소를 억제해 요산 생성을 줄인다.

여기서 진화의 흥미로운 흔적이 하나 나타난다. 대부분 의 포유류는 요산을 물에 더 잘 녹는 알란토인(allantoin)으로 분해하는 요산산화효소, 즉 유리케이스(uricase)를 가지고 있다. 그러나 사람과 유인원의 공통 조상에서는 약 1,500만~2,000만년 전 이 효소를 만드는 UOX 유전자가 기능을 잃었다. 오늘날 사람의 유전체에는 그 흔적만 가짜 유전자(pseudogene)로 남아 있다. 그 결과 사람과 유인원은 대부분의 다른 포유류보다 혈중 요산 농도가 높다. 이러한 변화가 왜 진화 과정에서 사라지지 않았는지는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

• 항산화 가설: 혈장 속 요산의 항산화 효과가 세포 노화를 막고 생존에 유리했을 것이라는 주장

• 혈압 유지 가설: 직립보행을 시작하면서 염분이 부족한 환경에서 혈압을 유지하는 데 도움이 되었을 것이라는 주장

다만 어느 한 가설도 확정된 설명은 아니다. 요산의 작용 역시 환경에 따라 달라진다. 혈장에서는 중요한 항산화물질로 기능하지만, 농도가 지나치게 높거나 세포 안에서 작용할 때는 산화 스트레스와 염증을 촉진할 가능성도 있다. 요산이 노폐물이자 방어물질이라는 ‘두 얼굴’은 이처럼 화학적 환경과 진화의 역사에 뿌리를 두고 있다.

2. 왜 결정이 되는가 ― 용해도

설탕을 물에 계속 넣다 보면 어느 순간부터 더 이상 녹지 않고 바닥에 가라앉는다. 요산염도 마찬가지다. 체온 37℃ 와 생리적 pH에서 MSU가 녹아 있을 수 있는 한계는 대략 6.8 mg/dL이다. 이 농도를 넘어서면 혈액과 조직액은 요 산염에 대해 ‘과포화’ 상태가 되고, 여분의 요산염은 결정으로 석출될 가능성이 커진다. 다만 6.8 mg/dL는 물리화 학적인 포화 기준이지, 통풍을 즉시 일으키는 절대적인 진단 기준은 아니다. 요산 농도가 이보다 높아도 결정이 생기지 않는 사람이 있는 반면, 측정 당시 농도가 낮더라도 이미 조직에 결정이 쌓여 있거나 급성 발작이 나타날 수 있다. 실제 결정 형성에는 요산 농도뿐 아니라 온도, pH, 이온 조성, 농도가 유지된 기간, 조직 손상과 결정의 핵을 제공하는 물질 등 여러 요인이 함께 작용한다. MSU 결정은 편광 현미경으로 보면 가늘고 뾰족한 바늘 모양을 띤다. 결정이 생기기 쉬운 위치 역시 화학의 기본 원리로 설명할 수 있다. 일반적으로 온도가 낮을수록 요산염의 용해도는 떨어진다. 국소 환경의 pH가 낮아지는 것도 결정 형성을 촉진할 수 있다. 따라서 결정은 몸의 중심부보다 온도가 낮은 말단 부위, 특히 엄지발가락의 첫 번째 중족지관절(MTP joint)이나 발목·귓바퀴·힘줄처럼 상대적으로 차갑고 혈류가 적은 곳에 잘 쌓인다. 통풍의 첫 발작이 엄지발가락에서 흔히 시작되어 ‘포다그라(podagra)’라는 별도의 이름까지 붙은 것도 이 때문이다. 밤사이 말단부의 온도가 낮아지고 상대적으로 수분이 부족해지는 현상도 야간 발작에 영향을 줄 수 있다.

3. 관절에 쌓이면 ― 통풍

통풍의 통증은 결정이 관절을 물리적으로 찌르기 때문에만 생기는 것이 아니다. 더 중요한 원인은 결정을 위험 신호로 받아들이는 면역반응이다. 관절에 쌓인 MSU결정을 대식세포가 삼키면 세포 안에서 NLRP3 인플라마솜(inflammasome)이라는 염증 경보 장치가 활성화된다. 그 결과 인터루킨-1베타(IL-1β)를 비롯한 염증 신호가 분비되고, 수많은 호중구가 관절로 몰려든다. 이 강력한 선천면역 반응이 바로 급성 통풍 발작을 일으킨다. 관절은 갑자기 붉게 부어오르고 뜨거워지며, 이불이 살짝 스치는 정도의 자극조차 견디기 어려울 만큼 심한 통증이 나타난다. ‘바람만 스쳐도 아프다’는 통풍의 표현이 과장처럼 들리지 않는 이유다. 결정 침착과 염증이 오랫동안 반복되면 MSU결정 덩어리가 만성 염증세포와 섬유조직에 둘러싸여 피부 밑이나 관절 주변에 혹처럼 자리 잡는다. 이것이 통풍결절(tophus, 복수형 tophi)이다. 통풍결절은 귓바퀴, 손가락, 발가락, 팔꿈치, 힘줄 등에 생길 수 있으며, 커지면 관절과 뼈를 손상시키고 움직임을 제한한다.

콩팥과 요로에서 생기는 요산 결석은 관절의 MSU결정과 화학적으로 조금 다르다. 관절에서는 주로 MSU 결정이 생기지만, 소변이 지나치게 산성일 때는 전하를 띠지 않은 요산 자체가 잘 녹지 않아 침전되며 요산 결석을 만들 수 있다. 셸레가 약 250년 전 결석에서 요산을 분리했던 바로 그 지점에서 화학과 의학은 다시 만난다.

4. 요산 항상성

혈중 요산 농도는 결국 하나의 저울로 결정된다. 한쪽에는 간과 여러 조직에서 퓨린 대사를 통해 ‘만들어지는 양’이, 다른 쪽에는 콩팥과 장을 통해 몸 밖으로 ‘내보내는 양’이 놓인다. 일반적으로 요산 배설의 약 3분의 2는 콩팥을 통해, 나머지 약 3분의 1은 장을 통해 이루어진다. 이 균형이 조금만 한쪽으로 기울어도 혈중 요산은 높아지거나 낮아진다. 고요산혈증 환자의 상당수에서는 요산이 지나치게 많이 만들어지기보다, 몸 밖으로 충분히 배출되지 않는 문제(배설 저하형)가 더 흔하다. 특히 콩팥은 요산을 단순히 걸러 내기만 하는 기관이 아니다. 사구체에서 여과된 요산은 근위세뇨관에서 대부분 다시 흡수되고, 일부는 세뇨관으로 분비되었다가 다시 재흡수된다. 이러한 복잡한 과정을 거친 뒤 처음 여과된 요산 중 약 10% 정도만 최종적으로 소변으로 배출된다.

이 과정을 조절하는 것이 세포막에 박혀 있는 ‘수송체(transporter)’ 단백질이다. 어떤 수송체는 요산을 혈액으로 되돌려 보내고, 어떤 수송체는 소변이나 장 속으로 내보낸다.[표 1]

5. 유전변이와 한국인

같은 음식을 먹어도 어떤 사람은 요산이 높고, 어떤 사람은 낮다. 이 차이의 상당 부분은 유전적 특성에서 비롯된다. 연구에 따라 차이는 있지만 혈중 요산 농도의 유전율은 대체로 40~60% 안팎으로 추정된다. 이는 특정 개인의 요산 농도 중 절반이 유전자로 결정된다는 뜻이라기보다, 한 집단에서 관찰되는 개인 간 차이의 상당 부분이 유전적 차이와 통계적으로 관련된다는 의미다. 전 세계 연구자들이 대규모 인구집단의 유전체를 분석한 전장유전체연관연구(GWAS)는 혈중 요산 농도와 관련된 다수의 유전자 영역을 찾아냈다. 그중에서도 영향이 큰 대표적인 유전자가 앞서 살펴본 SLC2A9와 ABCG2다.

유전자 염기서열의 작은 차이 하나가 요산의 저울을 기울일 수 있다. 예를 들어 ABCG2의 흔한 변이인 p.Q141K는 동아시아인에게 비교적 높은 빈도로 나타난다. 이 변이는 ABCG2단백질의 기능을 떨어뜨려 장과 콩팥을 통한 요산 배출을 감소시키고, 고요산혈증과 통풍 위험을 높일 수 있다. 반대 방향의 사례도 있다. 요산 재흡수를 담당하는 URAT1을 만드는 SLC22A12 유전자의 기능이 상실되면 여과된 요산이 혈액으로 충분히 돌아오지 못하고 소변으로 과도하게 빠져나간다. 그 결과 혈중 요산 농도가 지나치게 낮아지는 신성 저요산혈증(renal hypouricemia)이 나타날 수 있다. 신성 저요산혈증은 흔히 증상이 없지만, 일부 환자에서는 격렬한 운동 뒤 급성 콩팥손상(EIARF)이 발생하거나 요로결석 위험이 증가할 수 있다. 이러한 유전성 저요산혈증은 유럽이나 아프리카계 집단보다 한국인과 일본인을 비롯한 동아시아 집단에서 상대적으로 자주 보고된다. 바로 이 지점에서 필자의 연구가 출발했다. 임상시험 참가자를 선별하던 중, 별다른 증상이 없는데도 혈중 요산 농도가 매우 낮은 한국인이 드물지 않다는 사실을 발견한 것이 계기였다. 한국인의 경우 URAT1 (SLC22A12)유전자의 정지 돌연변이 p.W258*(W258X)에 의해 저요산혈증이 나타난다. 이 변이를 가진 사람은 정상적인 URAT1 단백질을 충분히 만들지 못하므로 콩팥에서 요산을 효과적으로 재흡수하지 못했고, 그 결과 혈중 요산 농도가 뚜렷하게 낮았다. 또한 여러 유전변이의 효과를 합산한 다유전자 점수(polygenic score, PGS)를 이용하면 개인의 혈중 요산 성향을 어느 정도 예측할 수 있음을 보였다.

6. 환경과 식탁

그러나 유전자가 곧 운명은 아니다. 요산의 저울은 매일의 식사와 생활습관, 건강 상태에 따라 계속 기울어진다.

• 퓨린 풍부 식품: 내장류와 붉은 고기, 멸치·정어리 등 일부 생선, 조개류 등은 요산 생성의 재료를 늘린다. 다만 음식에 들어 있는 퓨린이 혈중 요산에 미치는 영향은 식품의 종류에 따라 다르다. 동물성 퓨린(육류·해산물)과 식물성 퓨린의 통풍 위험도는 별개이다.

• 과당(Fructose)의 역설: 과당은 조금 다른 경로로 요산을 높인다. 설탕이나 고과당 시럽이 많이 든 청량음료를 과도하게 섭취하면, 간에서 과당을 대사하는 과정에서 ATP가 빠르게 소모된다. 이때 생성된 AMP가 퓨린 분해 경로로 유입되어 요산 생성을 촉진한다. (단, 과일 자체는 수분과 섬유질을 함께 포함하고 있어 가공식품과 동일하게 볼 수 없다.)

• 술의 이중 작용: 특히 맥주는 알코올뿐 아니라 효모에서 유래한 퓨린을 함께 제공한다. 또한, 알코올 대사 과정에서 생성되는 젖산(lactate)은 콩팥의 요산 배출을 방해하며, 음주에 따른 탈수 역시 결정 형성을 자극한다.

반대로 저지방 유제품과 커피 섭취는 여러 연구에서 혈중 요산이나 통풍 위험이 낮음을 보여준다. 비타민 C는 요산 배설을 늘려 혈중 농도를 소폭 낮출 가능성이 있으며, 체리 역시 일부 연구에서 통풍 발작 감소와 연관되었다. 그러나 이러한 효과는 대체로 크지 않고 연구마다 결과가 일치하지 않는다. 따라서 특정 식품이나 건강기능식품이 약물치료를 대신할 수는 없다. 그 외에도 비만, 인슐린 저항성, 만성콩팥병, 탈수 역시 혈중 요산을 높이는 중요한 요인이다. 티아지드(thiazide)계·고리(loop)계 이뇨제처럼 요산 배출을 줄이는 일부 약물도 고요산혈증을 유발하거나 악화할 수 있다. 결국 혈중 요산 농도는 타고난 유전자와 살아가는 환경이 함께 작용하는 결과다. 최근 연구는 유전적 요인과 환경 요인이 단순히 독립적으로 작용하는 데 그치지 않고, 서로의 효과를 변화시킬 수 있음을 보여 준다. 즉 같은 음식을 먹더라도 개인의 유전형에 따라 요산에 미치는 영향이 달라질 수 있다는 것이다. 예를 들어 한국인유전체역학조사사업(KoGES) 자료를 분석한 연구에서는 MARCH1 유전자 변이와 비타민 A 섭취, NBAT1/PRL 인근 변이와 칼륨 섭취 사이에 혈중 요산 또는 고요산혈증과 관련된 상호작용이 보고되었다. 다만 유전자·영양소 상호작용 연구는 분석해야 할 조합이 매우 많고 위양성(false positive) 가능성도 있기 때문에, 독립된 집단에서 반복 검증하는 과정이 중요하다. 이러한 유전자와 식이의 상호작용이 충분히 검증된다면, 언젠가는 개인의 유전적 특성과 대사 상태에 맞추어 식단과 생활습관을 제안하는 정밀영양(precision nutrition)·정밀의학(precision medicine)으로 이어질 수 있다.

마무리하며

요산은 작지만 이야기가 풍부한 분자다. 약 250년 전 사람의 결석에서 처음 분리되어 소변과 관련된 산이라는 이름을 얻었고, 사람과 유인원의 조상은 진화 과정에서 요산을 더 분해하는 능력을 잃었다. 그 결과 높아진 요산 농도는 혈장에서는 항산화 능력에 기여했을 가능성이 있지만, 현대의 식생활과 생활환경에서는 고요산혈증과 통풍의 위험으로 이어지기도 한다. 요산 농도가 용해도의 한계를 넘고 여러 조건이 맞아떨어지면 바늘 모양의 MSU 결정이 생긴다. 이 결정이 관절에 침착하면 면역계가 강한 염증반응을 일으키고, 그 결과 통풍 특유의 극심한 통증이 나타난다.

요산의 저울은 간에서의 생성, 콩팥과 장을 통한 배출, 수송체의 기능, 개인의 유전변이, 그리고 우리가 매일 선택하는 음식과 생활습관에 의해 정교하게 조절된다. 요산이라는 이름에서 출발해 통풍의 통증과 유전자의 차이에 이르는 이 여정은, 작은 분자 하나를 제대로 이해하는 일이 곧 우리 몸과 건강을 이해하는 길임을 다시 일깨워 준다.

참고문헌

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